Diminuer la fréquence cardiaque dans l’infarctus : quoi de neuf en 2009 ?

De la fréquence cardiaque à la fonction endothéliale   A. Berdeaux a évoqué l’importance de la baisse de la fréquence cardiaque à partir des travaux effectués chez l’animal, en prenant pour modèle essentiel le chien chez qui l’on peut, grâce à une multitude de capteurs, recréer des conditions ischémiques ou dysrythmiques. La première constatation est qu’il existe réellement un effet dose de l’ivabradine sur la fréquence cardiaque avec une relation linéaire entre la baisse de la fréquence cardiaque et la diminution de la consommation myocardique en oxygène (MV02). Dans la mesure où l’action de l’ivabradine porte exclusivement sur la baisse de la fréquence cardiaque, A. Berdeaux démontre que cette baisse permet un allongement supplémentaire de 10 % du temps de diastole par rapport à un bêtabloquant : en effet celui-ci jouant sur la qualité de la contraction myocardique avec un effet inotrope négatif, le vrai temps de perfusion diastolique est plus court pour une même baisse de fréquence. Cela se traduit, sous ivabradine, par une réduction plus importante du stress oxydatif, avec une amélioration de la fonction endothéliale comme le démontre F. Custodis et al. chez la souris ayant un déficit en apolipoprotéine E et donc formant très rapidement des plaques d’athérome. Cet allongement du temps diastolique s’accompagne donc d’une diminution de la taille des plaques d’athérosclérose.   De même, A. Berdeaux montre que cet allongement permet de diminuer le risque de rupture de plaques. Il cite une étude de Heiland et al. parue dans Circulation en 2001 démontrant qu’après l’hypertrophie ventriculaire gauche, une fréquence cardiaque > 80/mn est le marqueur le plus puissant de la rupture de plaque en multipliant ce risque par trois.   La fréquence cardiaque, un rôle à court terme et à long terme…   Ces études chez l’animal ont été corrélées à celles réalisées chez l’homme, comme le démontre Y. Cottin (Dijon), qui rassemble les données physiopathologiques connues chez l’homme. En effet, une fréquence cardiaque élevée entraîne un raccourcissement de la période diastolique, et donc, une augmentation du stress endothélial aboutissant à une augmentation de l’athérosclérose. Cette même augmentation de la FC provoque une augmentation du débit cardiaque et donc une élévation de la tension mécanique exercée sur les artères avec épaississement pariétal. Elle intervient donc aussi bien dans la période aiguë de la cardiopathie ischémique que sur le long terme, après l’accident.   En effet, Y. Cottin cite une étude de W. Kop (J Am Coll Cardiol ; 2001) qui avait démontré chez des patients angoreux stables sous holter que les symptômes angineux ou le sous-décalage du ST survenaient dans la plupart des cas après une augmentation de la fréquence cardiaque. Cela est connu depuis longtemps dans les suivis de cohortes au long cours où le risque ischémique est directement proportionnel au niveau de fréquence cardiaque, avec une barre située, dans la plupart de ces études entre 70 et 80 bpm.   En outre, ce qui est vrai en période aiguë d’accident ischémique l’est tout autant au long cours. En reprenant la cohorte des patients de l’étude GISSI 3 (n = 11 028), Zuanetti et al. démontrent que, plus la fréquence cardiaque est élevée à la sortie de l’hôpital après infarctus du myocarde, plus le risque de mortalité à 6 mois est important, passant de 1,9 % en cas de FC < 60/mn à 20,2 % en cas de FC > 100/mn.   Il ne suffit donc pas de ralentir la fréquence cardiaque en phase aiguë ou intra-hospitalière, mais tous les coronariens doivent bénéficier d’un contrôle de leur FC au long cours pour éviter les complications de l’infarctus.   Pourquoi une limite de la fréquence cardiaque à 70/mn ?   E. Messas (HEGP, Paris) pose le problème de cette limite de fréquence cardiaque à 70/mn chez le coronarien. Pour cela, trois études basées sur la seule baisse de la fréquence cardiaque avec l’ivabradine (Procolaran®) permettent d’apporter des éléments de réponse.   L’étude INITIATIVE portant sur 939 patients coronariens stables comparait, dans une étude de non infériorité, Procolaran® à la posologie de 5 puis 7,5 mg deux fois par jour et l’aténolol à 50 et 100 mg/j. La durée totale de l’effort en fin de dose avec Procolaran® était significativement non inférieure à celle obtenue avec l’aténolol après 4 mois de traitement (p < 0,0001), que ce soit aténolol 50 mg par jour versus Procolaran® 5 mg deux fois par jour ou aténolol 100 mg par jour versus Procolaran® 7,5 mg deux fois par jour. Pour une même baisse de fréquence cardiaque, Procoralan® semble être plus efficace que le bêtabloquant.   La deuxième étude est l’étude ASSOCIATE mettant en évidence une efficacité anti-ischémique supplémentaire lorsque l’on associe Procolaran® et aténolol, avec une amélioration de tous les paramètres de l’épreuve d’effort (durée totale de l’effort, délai d’apparition d’une douleur angineuse) par rapport au bêtabloquant seul (p < 0,001).   La troisième étude, l’étude BEAUTIFUL, est un grand essai de morbi-mortalité qui a permis d’évaluer les effets de Procolaran® sur la prévention des événements cardiovasculaires chez des coronariens stables avec dysfonction ventriculaire gauche.   À propos de BEAUTIFUL   L’étude BEAUTIFUL (morBiditymortality EvAlUation of the If inhibitor ivrabadine in patients with CAD and left ventricular dysfunction) est un essai multicentrique qui a commencé en 2005 et qui avait un double but : • Le premier objectif était de savoir si les patients coronariens ayant une fréquence cardiaque élevée avaient un plus haut risque cardiovasculaire que ceux ayant une FC plus basse. • Le deuxième objectif était de vérifier si l’ivabradine (Procolaran®) permettait de réduire les événements cardiovasculaires chez des patients coronariens recevant dans la majorité des cas des bêtabloquants.   10 917 patients ont été recrutés dans 33 pays sur 4 continents.   Tous les patients avaient une coronaropathie stable avec une dysfonction ventriculaire gauche. Ils bénéficiaient du traitement habituel comprenant bêtabloquants (87 %), statines (74 %), IEC (90 %) et antiagrégants (94 %). Après une période de run-in, ils étaient randomisés pour recevoir soit un placebo, soit 5 mg d’ivabradine deux fois par jour puis 7,5 mg d’ivabradine deux fois par jour en fonction de leur fréquence cardiaque.   Le suivi médian a été de 19 mois et le critère primaire était un critère combiné associant les décès cardiovasculaires, les hospitalisations pour infarctus ou pour insuffisance cardiaque.   Les résultats : Les coronariens avec une fréquence cardiaque de repos élevée, supérieure ou égale à 70 bpm, ont un risque cardiovasculaire plus important que les coronariens avec une fréquence cardiaque plus basse. Plus précisément, le risque d’IDM fatal ou non est augmenté de 46 % (p = 0,0066) et celui d’avoir recours à une revascularisation est augmenté de 38 % (p = 0,037).   L’ivabradine réduit en moyenne la fréquence cardiaque de 6 bpm à 12 mois par rapport au placebo. La moyenne de la fréquence cardiaque était de 71,6 bpm à l’entrée dans l’étude.   Il n’y a pas de différence significative entre les deux groupes sur le critère primaire (RR= 1,00 ; p = 0,94). Cependant, chez les patients ayant une fréquence cardiaque à l’inclusion de plus de 70 bpm, l’ivabradine réduit significativement le risque d’hospitalisation pour infarctus fatal ou non fatal de 36 % (p = 0,001) et le risque de revascularisation coronaire de 30 % (p = 0,016).   Sur le plan de la tolérance, il y a eu 1 233 patients ayant un effet secondaire dans le groupe traité contre 1 239 dans le groupe contrôle. En conclusion, l’étude BEAUTIFUL ne permet pas de démontrer que la réduction de la fréquence cardiaque avec l’ivabradine, prévient la survenue de l’ensemble des événements cardiovasculaires chez les patients ayant une coronaropathie stable avec dysfonction ventriculaire gauche, mais démontre que Procoralan® réduit l’incidence des événements coronaires dès lors que la fréquence cardiaque reste au-dessus de 70 bpm.   En pratique   Ces trois essais permettent de mieux cibler les coronariens qui peuvent bénéficier de Procoralan®. En effet, celui-ci est indiqué dès lors que ce coronarien, angoreux ou ischémique a une fréquence cardiaque supérieure à 60 bpm. Procoralan, associé au bêtabloquant, apporte une efficacité anti-ischémique supplémentaire aux coronariens. De même, Procolaran® est indiqué chez le coronarien avec dysfonction ventriculaire gauche avec une FC > 70 bpm et permet de diminuer le risque d’infarctus et de revascularisation, qu’il soit ou non sous bêtabloquant. L’intérêt est que cette thérapeutique peut être administrée même si la TA est basse ou en cas de diabète associé.