Prévention cardiovasculaire : vers de nouveaux standards ?

Diabète : les nouveaux traitements   Selon « le » diabétologue, le principal message est qu’il faut baisser l’HbA1c en dessous de 6,5 % pour réduire le risque de micro-angiopathie et de 7,0 % pour réduire celui des événements cardiovasculaires avec un effet neutre sur la mortalité, voire seulement en dessous de 8 % en présence d’une coronaropathie non contrôlée. Comment baisser l’HbA1c ? D’abord avec les « vieilles » classes hypoglycémiantes que sont la metformine, les sulfamides hypoglycémiants et l’insuline. À l’origine du diabète de type 2, une insulinorésistance des cellules de l’organisme va initialement provoquer une augmentation de la sécrétion d’insuline par le pancréas ; mais après un certain nombre d’années l’insulinosécrétion diminue ce qui aboutit à une carence en insuline, caractéristique du stade de diabète. La metformine, qui diminue l’insulinorésistance, est prescrit en première intention, souvent en monothérapie chez le patient avec un diabète de type 2 en surpoids. Elle réduit la mortalité et les événements cardiovasculaires (CV). Pour améliorer sa tolérance digestive, elle doit être prise pendant les repas avec des doses progressivement croissantes. En cas de situation d’hypoxie, l’acidose lactique est à redouter, mais sa prescription reste possible en prévention secondaire, dans l’insuffisance cardiaque contrôlée, et même dans l’insuffisance rénale (à demi-dose). Les sulfamides hypoglycémiants, qui augmentent l’insulinosécrétion, sont prescrits en seconde intention. Ils ne réduisent ni la mortalité ni les événements CV. Leur risque principal est l’hypoglycémie, qui survient surtout vers 18 h 00. Ils doivent être pris avant les repas. Enfin, l’insuline corrige directement la carence en insuline. Selon les résultats de l’étude ORIGIN, avec un suivi de 7 ans, l’insuline glargine a été bien tolérée sur le plan CV, avec une incidence du critère composite « infarctus du myocarde-AVC-décès de cause CV » similaire à celle du traitement standard.   Les nouveaux hypoglycémiants ont un mécanisme d’action différent. Le GLP-1 (Glucagon like peptide 1) est une hormone sécrétée par l’intestin après stimulation par le bol alimentaire. Il augmente la sécrétion d’insuline si la glycémie est élevée, il ralentit la vidange gastrique, diminue l’appétit et réduit l’insulinorésistance (donc la production hépatique de glucose). Le déficit en GLP-1 observée chez le patient avec un diabète de type 2 peut être compensé par deux moyens : bloquer la destruction rapide (par l’enzyme DPP4) du GLP-1 endogène ou administrer un analogue du GLP-1 non destructible. Les inhibiteurs de la DPP4 (-gliptines) sont actifs per os et permettent d’obtenir des taux physiologiques de GLP-1. Ils sont prescrits seuls ou en association avec la metformine. Quant aux analogues du GLP-1 (-tide), ils sont administrés par voie souscutanée et à des taux plus élevés, thérapeutiques. Les inhibiteurs de la DPP-4 augmentent l’insulinosécrétion sans risque d’hypoglycémie et diminuent la production hépatique de glucose. Les analogues du GLP- 1 ont les mêmes avantages et de façon plus marquée, avec de plus un effet sur la perte de poids de 2 à 4 kg ; par contre, ils peuvent provoquer des troubles digestifs. Un inhibiteur de la DPP-4, l’alogliptine, chez des patients avec un diabète de type 2 à haut risque CV (en post-SCA), a confirmé sa bonne tolérance CV, avec la démonstration d’une non-infériorité par rapport au placebo. Avec la saxagliptine, chez des patients avec un diabète de type 2 seul, les hospitalisations pour insuffisance cardiaque ont été un peu plus fréquentes (HR = 1,27 ; IC95 % : 1,07-1,51). Cet effet indésirable précoce (à 6 mois) et est survenu surtout en cas d’insuffisance rénale ou de BNP un peu élevé (> 333 pg/ml). Dans un futur proche, une nouvelle classe d’antidiabétiques sera disponible, les I-SGLT2 (inhibiteurs du transporteur sodium-glucose de type 2). Ils favorisent la réabsorption au niveau du segment S1 du tube contourné proximal de 90 % du glucose filtré. La réabsorption rénale du glucose augmente chez le sujet diabétique, ce qui contribue à augmenter la glycémie. Le seuil d’excrétion du glucose au-dessus duquel la glycosurie apparaît est de 1,80 g/l chez le sujet sain alors qu’il est plus élevé à 2,4 g/l chez le sujet diabétique. Les I-SGLT2 augmentent l’excrétion urinaire de glucose, et ainsi abaissent l’HbA1c sans toutefois d’hypoglycémies, favorisent la perte de poids, et baissent aussi la PA, mais ils augmentent les infections mycosiques. En conclusion, il faut baisser l’HbA1c et nous disposons pour cela de nombreuses classes de mécanismes différents. Les nouvelles classes ont des données rassurantes mais il faut attendre les données de morbidité CV.   Dyslipidémie : au-delà des statines   Les statines sont l’une des classes thérapeutiques les plus prescrites. En France, environ 5 millions de patients sont sous statines en prévention primaire et plus de 1 million en prévention secondaire. Leur bénéfice est reconnu comme indiscutable sur la survenue des événements CV majeurs y compris sur la mortalité. Elles ont démontré sur de larges cohortes leur bénéfice en termes d’événements CV, en prévention primaire et surtout en prévention secondaire (études 4S, CARE, LIPID, LIPS et HPS). Elles agissent aussi sur les plaques d’athérosclérose en les stabilisant. La baisse du LDL réduit linéairement les événements CV et la mortalité. Les statines sont toutefois associées à des effets secondaires non négligeables et sont parfois insuffisantes pour atteindre les objectifs fixés. Le risque de diabète sous statines serait augmenté selon une métaanalyse de 13 études parue en 2010, quelle que soit la molécule, mais surtout lors de l’utilisation de fortes doses. Quant au risque de cancer, les métaanalyses « statines/cancer » n’ont pas montré d’augmentation de l’incidence ou de la mortalité. L’observance du traitement par les statines peut aussi poser problème, d’autant que la survie en prévention secondaire est moins bonne en cas de mauvaise adhérence à cette classe hypolipémiante. L’impact de la polémique récente sur les statines en France a été évaluée par l’étude EVANS. En prévention primaire, 24,3 % des patients ont exprimé leur intention de cesser leur traitement par statine contre 8,6 % en prévention secondaire (p < 0,001). Dans la population française, si les pourcentages d’interruption des traitements suite à la controverse étaient proches de celles constatées dans l’étude, cela provoquerait à un an 4 992 événements CV majeurs, incluant 1 159 décès. Les anticorps anti-PSCK9 et l’ézétimibe apparaissent aujourd’hui comme des traitements complémentaires pour optimiser la baisse du LDL, et peut-être améliorer encore la mortalité. Ainsi, les mutations du gène PCSK9 sont associées à des taux plus bas de LDL-cholestérol (LDL-C). Dans les études ODYSSEY FH1 et FH2, l’association d’une médicament qui diminue le LDL-C avec un anticorps anti- PCSK9 permettent d’atteindre les objectifs de LDL-C chez un très grand nombre (72 à 81 %) de patients. L’ézétimibe associé à la simvastatine, contre placebo, dans l’étude SHARP chez des insuffisants rénaux, a été associée à une réduction de 17 % du critère composite d’événements cardioet cérébrovasculaires, pour une tolérance similaire à celle du placebo. L’étude IMPROVE IT compare deux stratégies hypolipidémiantes : l’association ézétimibe 10 mg/simvastatine 40 mg à la simvastatine 40 mg seule chez plus de 18 000 patients en post-SCA, sur un suivi de 6 ans (minimum 2,5 ans). Cette étude de tests deux hypothèses : l’hypothèse « lower is better » aux niveaux les plus bas de LDL-C et l’effet de l’ézétimibe dans le SCA. Les résultats de IMPROVE IT viennent d’être communiqués à l’AHA et sont positifs sur le critère principal. Nous reviendrons en détail sur les conclusions à en tirer. Le choix de l’ézétimibe est justifié par les raisons suivantes : la forte réduction (-20 %) supplémentaire du LDL-C quand il est associé aux statines, ainsi que la réduction supplémentaire de la CRP ; son mécanisme d’action complémentaire à celui des statines (réduction sélective de l’absorption intestinale du cholestérol) ; et réduction des événements CV par l’association ézétimibe/simvastatine dans les études SHARP (insuffisance rénale chronique) et SEAS (rétrécissement aortique). D’après les communications de E. Cosson (Bondy) et E. Puymirat (Paris) lors d’un symposium MSD CNCF, Lyon, 23-25 octobre 2014