Taux bas de LDL-cholestérol : bénéfices et tolérance

L'intérêt des statines dans la réduction du LDL-C en prévention primaire, secondaire et chez les patients diabétiques n’est plus à démontrer(1,2). Cependant, pour rappel, on peut évoquer l’étude réalisée par la Cholesterol Treatment Trialists’ Collaborators (CTT) qui avait évalué, par le biais d’une méta-régression, que chaque diminution de 0,02 g/L de LDLC entraînait une réduction de 1 % des événements cardiovasculaires, et qu’une baisse de 25 % pouvait être attendue pour une réduction du LDL-C de 0,5 g/L(2). Dans le cadre des nouvelles stratégies de baisse du LDL-C, trois études majeures ont mis en évidence la possibilité d’atteindre des niveaux encore plus bas et d’obtenir des bénéfices supplémentaires sur les événements cardiovasculaires. Tout d’abord l’étude IMPROVE-IT qui a montré que l’ajout d’ézétimibe au traitement par statines chez les patients en prévention secondaire permettait d’atteindre des niveaux de LDL-C de 0,53 g/L(3). Concernant les inhibiteurs de PCSK9, les études FOURIER (évolocumab versus placebo en prévention secondaire)(4) et ODYSSEY (alirocumab versus placebo chez des patients ayant un antécédent de syndrome coronarien aigu)(5) ont décrit que l’ajout de ces anticorps monoclonaux permettait d’obtenir des taux de LDL-C bas, respectivement 0,3 et 0,38 g/L dans les groupes actifs. Dans ces deux études, la réduction du LDL-C était de l’ordre de 60 % (patients tous optimisés sous statines, peu sous ézétimibe) et celle du risque d’événements du critère majeur (MACE : décès cardiovasculaire, AVC, infarctus du myocarde, angioplastie) de 15 %, avec un profil de tolérance similaire au placebo (aucun événement indésirable notable sauf réactions locales au site d’injection)(4,5). L’obtention de ces taux extrêmement bas sur le long terme remet en exergue la question du risque encouru par les patients, entre autres celle de la responsabilité des statines dans le développement de cancers, d’hémorragies cérébrales et de diabète.   LDL-C bas et risque de cancer   En ce qui concerne le cancer, le sujet a été relativement bien examiné grâce au recul de plus de 40 ans sur de grandes séries de patients. L’étude réalisée par la CTT qui a recherché l’effet d’une diminution de 0,38 g/L de LDL-C sur l’incidence des cancers et des décès par cancer chez les hommes et les femmes a montré qu’il n’y avait pas sur-incidence(2). Toutefois, cette interrogation est logiquement nourrie par l’existence de mécanismes pouvant potentiellement expliquer un lien entre LDL-C et cancers. C’est sur la base de ce postulat que de nombreux travaux s’intéressent au potentiel métastatique des cancers liés aux lipides et à l’impact du métabolisme lipidique sur la croissance tumorale. Ces explorations ont permis de démontrer qu’un certain nombre de structures lipidiques cellulaires comme les radeaux lipidiques (concentration de lipides sur les membranes cellulaires) jouaient un rôle dans les voies de signalisation oncogénique(6). Dans le cancer du sein, les recherches ont mis à jour des mécanismes d’action des particules lipidiques (LDL, HDL, métabolites) induisant la prolifération et la migration des cellules tumorales et réduisant leur apoptose(7). D’où l’idée intellectuellement intéressante qu’une baisse de ces particules lipidiques pourrait potentiellement diminuer l’effet protecteur des lipides sur les cellules tumorales. Toutefois, il semblerait que les données biologiques soient assez controversées ou en tout cas ne plaident pas pour un mécanisme pro-oncogénique de la baisse du LDL-C.   LDL-C bas et augmentation du risque d’hémorragies cérébrales   À l’origine de ce questionnement, l’étude SPARCL dont une analyse post-hoc avait révélé que le bénéfice global sur la réduction du risque d’AVC ischémiques par une baisse du LDL-C en post-AVC, incluait une augmentation du risque d’AVC hémorragiques(8). À côté de cet essai randomisé, des données observationnelles montrent aussi qu’un taux de LDLC très bas est associé à un risque d’AVC hémorragiques(9-11) ; résultats corroborés par l’étude de la CTT qui montre une tendance vers plus d’AVC hémorragiques même si cela n’était pas statistiquement significatif(2). Première piste explicative : expérimentalement, le cholestérol bas favoriserait la nécrose des cellules musculaires lisses de la média de la paroi artérielle, entraînant l’apparition de microanévrismes fréquemment rencontrés en cas d’hémorragie intracérébrale(9). Autre hypothèse à ne pas négliger : le cholestérol bas refléterait le statut dénutri du patient, pouvant révéler une susceptibilité plus importante aux hémorragies cérébrales sans que le cholestérol soit directement en cause(9). Afin d’étudier plus en détail cette forme d’accident vasculaire cérébral, les résultats de l’étude SPARCL ont été réanalysés et ont montré que c’étaient les antécédents d’AVC hémorragique qui augmentaient le risque d’événements. Plus récemment, l’étude TST qui a testé des baisses de LDL-C en dessous de 1 g/L ou de 0,70 g/L après un AVC ischémique (ou un AIT au cours des 15 jours précédents), n’a décrit aucune association entre la réduction du LDL-C et le risque hémorragie cérébrale(12).   LDL-C bas et augmentation de l’incidence du diabète   Le lien entre à la réduction du LDL-C et l’augmentation de l’incidence du diabète a été démontré par de nombreuses études(13,14). De même, il a été établi que le risque de voir se développer cette pathologie était indépendante de la prise de statines(15). Dans les mécanismes potentiels pouvant expliquer cette association, le rôle joué par l’HMG-CoA réductase (cible des statines) favoriserait un certain nombre de mécanismes intracellulaires induisant de meilleures sécrétions et réponse à l’insuline(16).   LDL-C très bas et complications neurocognitives   Ce risque a été exploré de façon prospective dans les dernières études d’intensification avec les anti-PCSK9. Que ce soit dans l’étude Ebboninghaus impliquant un sous-groupe de l’essai FOURIER(17) ou celle menée par l’équipe Harvey et coll.(18), aucune association n’a été trouvée entre des taux bas de LDL-C et les complications de manifestations neurocognitives. De même, l’étude de Guedeney et coll. qui a passé en revue les essais contrôlés randomisés comparant le traitement par alirocumab ou évolocumab à un placebo ou à d’autres traitements hypolipémiants, n’a pas montré de risque accru d’effets indésirables neurocognitifs(19).   LDL-C très bas et à long terme   Une analyse post-hoc de l’étude ODYSSEY OUTCOME s’est intéressée aux patients ayant eu plus de 3 ans et jusqu’à 5 ans de suivi. Les résultats ont fait ressortir un bénéfice important de la baisse du LDL-C sur la mortalité toutes causes et sur les critères majeurs (décès, infarctus, AVC, angor instable) pour les patients sous alirocumab versus placebo(20). En matière de sécurité au long cours, à l’exception d’une incidence plus importante des réactions locales au site d’injection, les événements indésirables (diabète, atteintes cognitives…) étaient similaires dans les groupes alirocumab et placebo(21). Les résultats récemment publiés de FOURIER-OLE (étude d’extension en ouvert de l’étude FOURIER) présentent les mêmes conclusions en termes d’efficacité (bénéfices sur les événements du critère majeur et sur les décès cardiovasculaires) et de tolérance (peu d’événements indésirables tels que diabète et AVC hémorragiques). Ces études récentes fournissent donc des données rassurantes quant aux bénéfices des baisses intenses et prolongées de LDL-C sous anti- PCSK9 en ajout des traitements aux statines. D’après une communication du Pr Denis Angoulvant (Tours), CNCF 2022