Sémaglutide oral : l’ivresse du succès pour SOUL

Chez les patients atteints de diabète de type 2 (DT2) à haut/très haut risque cardiovasculaire, les deux grands essais ayant réussi à démontrer la sécurité cardiovasculaire du sémaglutide (SUSTAIN-6 pour la forme injectable, PIONEER-6 pour la forme orale) sont considérés comme moins convaincants que ceux réalisés avec le liraglutide et le dulaglutide en raison de certaines limites méthodologiques : d’une part, ces deux essais de non-infériorité versus placebo avaient fait le choix d’une borne jugée peu exigeante (1,8 au lieu de 1,3) ; d’autre part, dans SUSTAIN-6, l’analyse montrant une baisse significative du MACE-3 sous sémaglutide injectable n’était pas pré-spécifiée ; enfin, dans PIONEER-6, le sémaglutide oral n’est pas parvenu à montrer de bénéfice significatif sur le MACE-3 versus placebo, possiblement du fait d’une courte durée de suivi et d’un manque de puissance statistique. C’est en partie en raison de ce moindre niveau de preuve sur les critères cardiovasculaires que la Commission de transparence de la Haute Autorité de santé avait jugé, fin 2020, que le service médical rendu par le sémaglutide oral était insuffisant pour justifier d’une prise en charge par la solidarité nationale. Présentée lors du congrès de l’American College of Cardiology et publiée simultanément dans le New England Journal of Medicine, l’étude SOUL a été conçue pour remédier aux limites de PIONEER-6. Il s’agit d’un essai de supériorité, mené en double aveugle contre placebo, dans lequel 9 650 patients atteints de DT2 présentant une maladie athéromateuse avérée (MAA) une insuffisance rénale chronique de grade 3 ou 4 (IRC) ou les deux (âge moyen 66,1 ans, hommes 71,1 %, ancienneté du diabète 14,7 ans, HbA1c 8,0 %, IMC 31,1 kg/m2, DFGe 73,8 mL/min/1,73 m2 ; MAA seule 57 %, IRC seule 13 %, MAA + IRC 27 %) ont été randomisés pour recevoir soit du sémaglutide oral en une prise quotidienne (titration progressive de 3 à 14 mg), soit un placebo, en plus des soins standards. Le critère de jugement principal était le traditionnel MACE-3 (infarctus du myocarde non fatal, accident vasculaire cérébral non fatal, décès d’origine cardiovasculaire). Au terme d’un suivi moyen de 47,5 mois, un événement du critère composite primaire est survenu chez 579 des 4 825 participants du groupe sémaglutide (12,0 % ; 3,1 événements pour 100 personnes-année) versus 668 des 4 825 participants dans le groupe placebo (13,8 % ; 3,7 événements pour 100 personnes-année) soit un hazard ratio de 0,86 (IC95% 0,77-0,96 ; p = 0,006). Ce résultat favorable était retrouvé à l’identique dans tous les sous-groupes pré-spécifiés, incluant de façon intéressante la co-administration (dans 49% des cas) ou non d’un inhibiteur de SGLT2 à l’inclusion ou au cours de l’étude (Marx N et al. Circulation, published online 29 March 2025). Le bénéfice sur le MACE-3 est tiré avant tout par la diminution du risque d’IDM non fatal (HR 0,74 ; IC95% 0,61-0,89). Le premier critère secondaire de confirmation (baisse du DFGe de plus de 50 %, insuffisance rénale terminale, mise en place d’une suppléance rénale, décès cardiovasculaire, mort d’origine rénale) n'était pas différent entre les deux groupes, ce qui conduisait à ne plus pouvoir tester sur le plan statistique les deux critères secondaires suivants (décès d’origine cardiovasculaire, HR 0,93 [IC95% 0,80-1,09] ; ischémie aiguë des membres inférieurs ou ischémie chronique entraînant une hospitalisation, HR 0,71 [IC95% 0,52-0,96]). Sur les critères intermédiaires, l’évolution moyenne de l’HbA1c (-0,56 %) et du poids (-2,95 kg) était en faveur du sémaglutide oral versus placebo. Le profil des effets indésirables du sémaglutide oral était conforme à celui attendu, avec une incidence d’événements indésirables graves comparable entre les groupes (47,9 % sous sémaglutide oral et 50,3 % sous placebo). L’étude SOUL démontre donc avec un bon niveau de preuve la supériorité du sémaglutide oral vs placebo pour la réduction des évènements cardiovasculaires majeurs (principalement IDM) dans une population de patients vivant avec un DT2 à très haut risque cardiovasculaire, et ce avec un bon profil de tolérance. Le sémaglutide est le premier agoniste oral des récepteurs du GLP-1 à montrer ce bénéfice. En France, ces résultats pourraient conduire la Haute Autorité de Santé à réévaluer la place de cette molécule dont les avantages désormais bien démontrés doivent être mis en balance avec certains inconvénients (biodisponibilité très inférieure à celle des agonistes par voie s.c, avec une importante variabilité inter- et intra-individuelle ; prise du médicament avec 120 mL d’eau à jeun et à distance de toute prise alimentaire ou des autres prises médicamenteuses ce qui peut impacter l’observance).