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Diabéto-Cardio

15 oct 2017

Comment améliorer le pronostic cardiovasculaire des patients diabétiques de type 2 ?

Cyrille BERGEROT, Sybil CHARRIÈRE, CHU de Lyon

L’augmentation du risque cardiovasculaire des patients diabétiques de type 2 est unanimement reconnu, persistant après ajustement sur les FRCV classiques(1). En France, les conclusions de l’étude ENTRED sont cohérentes avec FRAMINGHAM et INTERHEART. Elles indiquent un ratio standardisé de 1,80 pour la mortalité cardiovasculaire (1,75 chez les hommes et 1,87 chez les femmes) et de 2,19 pour les cardiopathies ischémiques(2). Les mécanismes physiopathologiques à l’origine de ce sur-risque sont multiples et dépassent le cadre de l’hyperglycémie chronique : dyslipidémie typique athérogène du DT2 (HTG, hypo-HDLémie, LDL petites et denses), HTA, dysfonction endothéliale, inflammation chronique, facteurs prothrombotiques, stress oxydatif…

Évaluation du risque cardiovasculaire (RCV) des patients DT2 aujourd’hui ?   L’estimation du risque à l’échelon individuel demeure difficile en pratique clinique quotidienne. Si des données anciennes suggéraient que tous les patients diabétiques  de type 2 étaient à risque équivalent d’une prévention secondaire, la réalité actuelle apparait beaucoup plus nuancée, avec une grande hétérogénéité du risque dans cette population. Certaines cohortes récentes reflètent bien cette disparité de risque et précisent les caractéristiques des patients à considérer comme en prévention secondaire : il s’agit des patients DT2 dont la durée dépasse les 10 ans et/ou sous insuline, les patients avec atteinte d’organe en particulier néphropathie (insuffisance rénale et/ou protéinurie) et les cumuls de FRCV majeurs(3). Ces éléments nous incitent à individualiser les objectifs thérapeutiques en prévention primaire, à mener une réflexion sur les recommandations actuelles de traitement des dyslipidémies de l’EAS qui considèrent la grande majorité des DT2 en prévention primaire comme à très haut risque(4), et pour finir d’évaluer la place d’outils plus précis d’évaluation individuelle du risque cardiovasculaire comme le score calcique coronarien permettant de reclasser le risque a priori de ces patients. Nous proposons dans cette revue un tour d’horizon des différentes armes thérapeutiques dont nous disposons actuellement pour améliorer le RCV des patients DT2, avec leur niveau de preuve depuis les règles hygiéno-diététiques jusqu’aux multiples traitements des différents facteurs de risque cardiovasculaire modifiables, et bien sûr de la prise en charge du diabète en lui-même.   Prise en charge des FRCV chez les patients DT2   Les mesures hygiéno-diététiques et la réduction pondérale En routine, il nous apparaît évident qu’une prescription individualisée de règles hygiéno-diététiques permet d’améliorer le poids, le contrôle glycémique, les paramètres lipidiques et le contrôle tensionnel, nous n’avons pas beaucoup de preuves pour un bénéfice cardiovasculaire de ces conseils chez le diabétique de type 2. Ainsi, si l’étude LOOK-AHEAD conclut qu’il est possible d’améliorer significativement les paramètres clinico-biologiques du patient DT2 par une intervention sur le mode de vie en vue d’une réduction pondérale, elle conclut également que cela est sans impact sur le pronostic cardiovasculaire des patients. Un pronostic parfaitement identique dans les deux groupes a conduit à l’arrêt de l’étude pour futilité après 9,6 années de suivi médian. En comparaison des patients du groupe contrôle, la réduction pondérale était de 4 %, la réduction du périmètre abdominal de 2 %, la baisse absolue de l’HbA1c de 0,22 % et la pression artérielle était identique ; ceci explique peut-être l’absence de résultat favorable. Plus en détails, ces paramètres ont évolué très favorablement la première année, puis se sont tous dégradés par la suite pour se stabiliser légèrement en dessous des valeurs du groupe contrôle, ce qui illustre toute la difficulté de l’adhérence sur le long terme des conseils hygiéno-diététiques, y compris dans un essai encadré(5). Cependant, dans l’étude SOS, avec des pertes de poids beaucoup plus importantes obtenues après chirurgie bariatrique, les données observationnelles de long terme, ont montré un effet sur la prévention des complications macrovasculaires à 15 ans de suivi (-32 %, p = 0,001), comparé à un groupe contrôle(6). La « chirurgie métabolique » sera peut-être à l’avenir une alternative dans la gestion du risque cardiovasculaire chez les sujets DT2 obèses avec des études en cours chez des sujets avec des IMC < 35 kg/m2. Le contrôle tensionnel Chez le DT2, en cas d’hypertension artérielle avérée, réduire la systolique de 10 mmHg permet d’obtenir une réduction relative de risque de 13 % sur la mortalité totale, 12 % sur l’infarctus du myocarde et surtout 27 % sur l’AVC(7). En revanche, la cible tensionnelle a longtemps été débattue, et est restée longtemps ambitieuse sur des bases scientifiques instables. En effet, l’objectif à 130/80 mmHg longtemps proposé ne reposait que sur un abus d’interprétation de l’étude HOT, qui visait à comparer 3 stratégies de cible tensionnelle diastolique. Cette étude neutre n’avait d’abord pas atteint les cibles préspécifiées, et s’était ensuite permis de conclure à un effet favorable de la stratégie cible diastolique < 80 mmHg sur l’analyse en sous-groupe des 8 % de patients diabétiques. Depuis, l’étude ACCORD pression artérielle (2010) a remis en question l’intérêt de cibles basses chez le patient DT2 : absence d’effet sur le critère primaire composite et les critères secondaires, sauf l’AVC qui est prévenu par la stratégie intensive, avec 2,5 fois plus d’effets indésirables graves dans le groupe intensif(8). Aujourd’hui, il est raisonnable de cibler 139 mmHg ou moins pour la systolique et 89 mmHg ou moins pour la diastolique. Vouloir aller au-delà en termes d’objectif comme en termes d’ajout de molécules doit être justifié et nécessite d’anticiper les effets indésirables induits (lower is maybe not the better). Le choix de la classe thérapeutique à utiliser pour réduire la pression artérielle du diabétique n’a plus vraiment d’intérêt à être débattu. Les stratégies basées sur le blocage du système rénine-angiotensine ont un léger avantage pronostique sur les autres stratégies, et même indépendamment de l’existence d’un diabète. De plus, les bénéfices secondaires comme la néphroprotection, en font la classe de choix en première intention (IEC ou ARA2).   Statines et risque cardiovasculaire du patient DT2 Le niveau de preuve des fibrates en monothérapie étant très faible en prévention cardiovasculaire, la prise en charge lipidique des patients DT2 repose avant tout sur la prescription d’une statine avec une cible de LDL-C à atteindre en fonction du niveau de RCV. Le bénéfice cardiovasculaire des statines en prévention cardiovasculaire, primaire ou secondaire, des patients DT2 est largement établi. Les données de métaanalyses des nombreux essais contrôlés randomisés montrent une efficacité équivalente entre diabétiques de type 2 et non diabétiques d’une même statine sur la baisse du LDL-cholestérol et du risque relatif d’événements cardiovasculaires : ainsi pour toute baisse du LDL-C de 1 mmol/l (soit 0,38 g/l), le risque relatif de mortalité cardiovasculaire est diminué de 13 %, de mortalité toutes causes de 9 %, et d’événement coronarien majeur de 22 %, et d’AVC de 21 %. L’efficience en termes de nombre de patients à traiter est équivalente entre diabétique et non diabétique en prévention secondaire, mais supérieure en prévention primaire (38 contre 62 patients à traiter sur 4,3 ans en moyenne pour éviter un événement CV majeur). Plus le LDL-C initial est élevé et plus le risque de base est élevé et meilleure est l’efficience des statines, comme chez les non-DT2(9). L’utilisation large des statines chez les patients DT2 est donc légitime, en dehors du groupe de diabétiques récents, jeune, sans FRCV additionnel, et avec un LDL-C spontanément bas. Si la cible de LDL-C < 0,7 g/l ne fait plus débat chez les sujets en prévention secondaire ou en prévention primaire à risque équivalent (cumul de FRCV, DT ancien, atteintes d’organe cible en particulier néphropathie diabétique), les cibles de LDL-C à atteindre en prévention primaire restent en revanche largement discutables, le niveau de preuve étant plus faible (cf. supra). Ainsi, les récentes recommandations des sociétés savantes françaises (SFE, SFD, NSFA) ont allégé un peu la cible de LDL-C < 1 g/l pour les diabétiques de type 2 en prévention primaire avec 1 FRCV additionnel, contre < 0,7 g/l dans celles de l’EAS. Par ailleurs, en prévention secondaire, l’ézétimibe apparaît aussi efficace que les statines pour réduire le LDL-C et le RCV sur la base des données de l’étude IMPROVE-IT. La diminution du risque d’événement y est significative mais modeste (7 %). Il est intéressant de noter l’interaction du diabète de type 2, le critère principal étant réduit de 15 % dans les sous-groupes de DT2 (n = 4 933, 27 %) et n’étant plus significatif chez les non-DT2(10). L’association statine-fénofibrate peut se discuter sur avis spécialisé, sur la base des résultats se sous-groupe de l’étude ACCORD (niveau de preuve faible), si les TG sont supérieurs à 2 g/l et le HDL-C < 0,35 g/l sous monothérapie statine, chez les patients à haut risque cardiovasculaire(4).   L’aspirine chez le diabétique En prévention primaire, il s’agit d’un point d’intérêt majeur par l’incitation à sa prescription à faible dose en médecine générale (ROSP) pour les patients DT2 dits « à haut risque cardiovasculaire ». Il faut retenir des grandes études de prévention primaire qu’elles ont nécessité l’inclusion de dizaines de milliers de patients pour montrer un bénéfice très faible sur la mortalité et les événements cardiovasculaires. En revanche, l’incidence des hémorragies digestives y est importante. Individuellement, l’évaluation de la balance bénéfice/risque est difficile. À quel diabétique prescrire de l’aspirine en prévention primaire ? Il existe probablement une infinité de réponses possibles, mais le pragmatisme incite à la prescrire lorsque : le risque Framingham > 20 % ou mieux le risque SCORE > 5 % et/ou athérome périphérique connu, et si absence de facteur de risque hémorragique en particulier gastroduodénal(11). La place du score calcique coronaire pour indiquer l’aspirine n’est pas encore définie, mais ce score est de plus en plus souvent utilisé pour affiner le risque, comme d’autres paramètres indirects, sans preuve définitive cependant.   Quelle prise en charge du diabète de type 2 à visée de prévention cardiovasculaire ?   Un bénéfice du contrôle glycémique sur le risque cardiovasculaire dans le diabète de type 2 ? L’augmentation du risque cardiovasculaire du DT2 est unanimement reconnue et l’association entre l’hyperglycémie chronique et l’atteinte cardiovasculaire est clairement établie dans les études épidémiologiques. En revanche, l’impact du contrôle glycémique sur la réduction du risque d’événements cardiovasculaires demeure un sujet de controverse. Si le bénéfice de la réduction de l’HbA1c sur les événements microvasculaires était clairement démontré dans l’étude UKPDS publiée en 1998 (sujets jeunes et diabète récent), l’étude a montré une diminution non significative du risque d’IDM de 16 % dans le groupe traitement intensif comparé au groupe conventionnel (p = 0,052)(12). Par la suite, les 3 études évaluant l’impact du contrôle glycémique intensif ont alimenté la polémique, en particulier l’étude ACCORD(13) : cette étude montrait une mortalité accrue dans le groupe intensif, bien qu’il y fût observé une réduction non significative de 10 % des ECV majeurs et de 24 % du risque d’IDM. Dans les 2 autres études, VADT(14) et ADVANCE(15) (5 ans de suivi), on ne notait pas de réduction significative des ECV majeurs dans le groupe intensif. Il faut signaler que contrairement à l’étude UKPDS, ces 3 études incluaient des patients plus âgés, avec des diabètes plus anciens et à plus haut risque cardiovasculaire. Cependant, il est possible que les durées d’intervention et de suivi de ces études aient été trop courtes pour objectiver un éventuel bénéfice cardiovasculaire. En effet, les résultats de suivi à long terme de l’étude UKPDS (17 années de suivi médian) indiquent une réduction significative de 15 % (p = 0,013) du risque d’IDM et de 13 % (p = 0,006) de la mortalité globale chez les patients initialement inclus dans le groupe « traitement intensif »(16). De même, dans l’étude de suivi à 10 ans de l’étude VADT (92 % des sujets suivis), alors que l’écart d’HbA1c s’amenuisait au fil du temps (différence de 0,3 % après 3 ans de suivi), on notait dans le groupe intensif une diminution de 17 % du risque de 1er ECV majeur (p = 0,04), comparé au groupe conventionnel, sans différence sur la mortalité CV ou totale(17). Par ailleurs, la diminution du risque d’IDM dans l’étude de suivi d’ACCORD est confirmé lors du suivi supplémentaire de 1,2 an avec une diminution du risque d’IDM de 16 % (p = 0,021) et d’ECV majeurs de 13 % (p = 0,006)(18). En revanche, aucun bénéfice CV n’a été retrouvé dans l’étude ADVANCE-ON après un suivi médian de 9,9 ans. Cette étude diffère des précédentes, probablement du fait que dans le groupe interventionnel sous glicazide, l’HbA1c n’était différente de 0,4 % que pendant 2 ans et nulle durant la période de suivi(19). Finalement, la métaanalyse de ces études indique une réduction significative de 15 % du risque d’IDM(20). Ainsi, l’amélioration du contrôle glycémique (baisse d’HbA1c > 1 % maintenue pendant au moins 5 ans) prévient probablement de manière modeste les complications cardiovasculaires. Le niveau de preuve reste cependant faible et le bénéfice très lent à se manifester. Ce bénéfice semble également exister chez les patients avec une longue durée d’évolution de leur diabète et des complications déjà constituées. Toutefois, un contrôle glycémique trop strict peut s’avérer dangereux bien que les causes exactes de la surmortalité dans ACCORD ne soient pas clairement identifiées. Il faut donc plaider pour une individualisation des objectifs glycémiques comme le suggèrent les recommandations de l’EASD et de la HAS avec des cibles d’HbA1c allant de > 6,5 % à 8 %, voire plus, en fonction de l’âge, des comorbidités ou complications associées, de l’espérance de vie, du risque d’hypoglycémie et des thérapies employées. L’utilisation préférentielle de molécules ayant montré un bénéfice cardiovasculaire, ou a minima neutre est recommandée.   Sécurité cardiovasculaire des antidiabétiques en 2016   Cette question a pris beaucoup d’ampleur après la révélation des effets indésirables de la rosiglitazone, raison pour laquelle la FDA a désormais exigé des études de « sécurité cardiovasculaire » pour tous les nouveaux antidiabétiques. Ces études de « sécurité » ont coûté extrêmement cher à la recherche industrielle, pour des gains modestes sur le contrôle glycémique, et une absence de contribution à la question essentielle de l’intérêt à les employer pour la prévention des ECV. Revenons alors aux bases.   Metformine La metformine est le traitement de 1re intention du diabète de type 2 dans toutes les recommandations. Son bénéfice cardiovasculaire en monothérapie a été montré dans l’étude UKPDS avec une réduction significative des ECV et de la mortalité toutes causes. Ces résultats ne peuvent pas être généralisés à son emploi en plurithérapie.   Sulfamides hypoglycémiants Du fait de l’ancienneté de cette classe, aucune bonne étude de sécurité cardiovasculaire n’est disponible. Des études d’observation suggèrent une toxicité cardiovasculaire. Des études post-hoc de faible qualité méthodologique, l’étude UKPDS suggérait une neutralité cardiovasculaire des sulfamides en monothérapie (mais un sur-risque en association avec la metformine). Les études récentes ne confirment pas de sur-risque cardiovasculaire associé à l’usage de sulfamides hypoglycémiants dans les études ADOPT, RECORD et ADVANCE.   Glitazones Les études sur les glitazones sont à l’origine de la nouvelle réglementation exigeant des études de sécurité cardiovasculaire avec le retrait du marché de la rosiglitazone en 2008 en raison d’un excès d’accidents cardiovasculaires. En revanche la pioglitazone, avec l’étude PRO-ACTIVE avait montré une réduction de 16 % du risque de décès toute causes, infarctus et AVC non fatals, soit 49 patients à traiter pendant 3 ans pour éviter un ECV majeur. Une sur-incidence de cancer de vessie et une augmentation du risque d’insuffisance cardiaque (OR d’environ 1,6) ont conduit à son retrait (HAS 2011). L’insuffisance cardiaque était une contre-indication légitime et méritait une attention particulière. Rétrospectivement, la probabilité annuelle de développer un cancer était en France de 0,049 % vs 0,043 % pour la pioglitazone vs placebo, soit 5 000 patients à traiter pendant 3 ans pour induire un cancer. Ailleurs, la pioglitazone est toujours prescrite et le risque de cancer de vessie non influencé par ce traitement après plusieurs années d’utilisation(21), de même qu’il continue de procurer une protection cardiovasculaire que n’ont plus nos patients(22,23).   Insuline Dans l’étude ORIGIN, réalisée en prévention secondaire, le risque d’ECV était similaire entre les patients sous insuline glargine et ceux sous traitement oral habituel avec sulfamides. Il n’y a pas de bénéfice ni d’effet délétère de l’insulinothérapie au-delà de son effet hypoglycémiant. Ce résultat est rassurant et modère celui d’études d’observation montrant un risque cardiovasculaire supérieur sous insuline (effet confondant de la gravité du diabète et des comorbidités)(24).   Inhibiteurs de la DPP-4 Les 3 grands essais randomisés contrôlés SAVOR (saxagliptine), EXAMINE (aloglitpine), TECOS (sitagliptine)(25-27), ont montré des résultats similaires de non-infériorité versus placebo sur le critère primaire classique (MACE), démontrant leur sécurité cardiovasculaire. Cependant, dans SAVOR, on notait une augmentation de 27 % du risque d’insuffisance cardiaque, sans hypothèse mécanistique évidente. Ce sur-risque n’a pas été retrouvé dans les 2 autres études.   Analogues du GLP-1 La 1re étude publiée avec le lixisénatide (analogue à demi-vie courte administrée 1 seule fois/jour et non commercialisé en France) en post-SCA, s’est avérée neutre, non inférieure au placebo. En revanche, l’étude LEADER avec le liraglutide 1,8 mg/j versus placebo pendant 3, 8 ans en moyenne, dans une population à haut risque cardiovasculaire (80 % en prévention secondaire), a montré un bénéfice cardiovasculaire avec une réduction du critère primaire (ECV) de 13 %, et surtout une réduction significative de la mortalité cardiovasculaire (-22 %) et totale (-15 %), avec un bénéfice plutôt chez les sujets en prévention secondaire et insuffisants rénaux(28). Dans une population similaire, l’étude SUSTAIN-6 (semaglutide hebdomaire versus placebo pendant environ 2 ans) montre une diminution de 26 % des MACE mais sans bénéfice sur la mortalité totale et cardiovasculaire(29). Le semaglutide ayant une structure chimique proche du liraglutide, on ne peut pas conclure à un effet classe des analogues du GLP-1 de longue durée d’action en attendant les résultats des études en cours (exénatide et dulaglutide hebdomadaire).   Inhibiteurs de SGLT-2 Cette nouvelle classe thérapeutique non commercialisée en France, mais dans de nombreux pays dans le monde, a montré son bénéfice cardiovasculaire contre placebo dans l’étude EMPAREG, en prévention cardiovasculaire secondaire durant 2,6 ans en moyenne, avec une baisse de 14 % des MACE, et surtout de 38 % de la mortalité cardiovasculaire, de 32 % de la mortalité toutes causes, liée à une diminution de 35 % des hospitalisations pour insuffisance cardiaque, alors que le risque d’IDM ou d’AVC n’est pas diminué de manière significative(30). Si initialement ces résultats spectaculaires sont restés sans explications physiopathologiques en dehors de son effet natriurétique diurétique, les hypothèses mécanistiques plaident en faveur d’une « théorie énergétique », avec une production accrue de corps cétoniques, substrat énergétique de choix pour la production d’ATP par la mitochondrie et une augmentation de l’hématocrite qui permettrait une délivrance accrue d’oxygène, au niveau du myocarde(31).   Au total   Les données de sécurité cardiovasculaire des antidiabétiques se sont donc accumulées ces dernières années. Les résultats cardiovasculaires bénéfiques des analogues du GLP1 et des inhibiteurs de SGLT-2 au-delà de leur efficacité glycémique, puisque les études ont été réalisées versus placebo avec de très faible différence d’HbA1c entre les 2 groupes, viennent révolutionner le panorama des antidiabétiques. Bien qu’aucune étude de stratégie de traitement comparée ne soit disponible, ces données plaident en faveur de leur utilisation préférentielle chez les patients DT2 à haut risque cardiovasculaire. Une révision des recommandations françaises serait souhaitable afin de permettre l’utilisation préférentielle de molécules ayant montré un bénéfice ou a minima une neutralité cardiovasculaire, dès la bithérapie avec la metformine, comme le propose les recommandations de l’EASD.   En pratique   Le cardiologue rejoint le diabétologue et convient que le DT2 reste un facteur de risque cardiovasculaire indépendant même si le contrôle glycémique en retour n’a qu’un impact modeste sur la prévention des ECV (ce qui le différencie du marqueur). Néanmoins, en prévention primaire, l’évaluation du risque cardiovasculaire du patient DT2 est complexe à l’échelle individuelle en raison de la distribution très large du risque : tous les patients DT2 ne sont pas à risque équivalent d’une prévention secondaire. Jusqu’à présent, les moyens thérapeutiques efficaces et efficients se résumaient aux statines et aux antihypertenseurs pour réduire le RCV, le niveau de preuve de l’efficacité du contrôle glycémique étant plus réduit et visible uniquement sur le long terme. Il faut donc plaider, comme pour le contrôle glycémique, pour une individualisation des objectifs en fonction du risque individuel et traiter de manière agressive l’intégralité des FRCV des patients les plus à risque : diabétique ancien > 10 ans ou insulinotraité, avec néphropathie macroprotéinurique ou insuffisance rénale ou cumulant les FRCV. D’ailleurs, cette prise en charge intensive et multifactorielle a prouvé son efficacité dans l’étude STENO-2 avec une réduction de 50 % de l’incidence des événements cardiovasculaires(32). L’arrivée des nouvelles classes que sont les analogues du GLP-1 et les inhibiteurs de la SGLT-2 nous incite à repenser les stratégies thérapeutiques, notamment chez les patients les plus à risque. Il est donc logique de s’attendre à l’émergence de nouvelles études basées sur les stratégies diagnostiques (évaluation du risque) mais surtout thérapeutiques pour continuer d’améliorer le pronostic CV des patients DT2. Références sur demande à la rédaction : biblio@axis-sante.com

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