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Études

Publié le 21 sep 2004Lecture 12 min

Cardiologie Pratique a 20 ans - 2 décennies d’essais cliniques

Insuffisance cardiaque chronique

Diurétiques La prise au long cours de diurétiques augmente le risque de décès par trouble du rythme. C’est ce qui ressort des études rétrospectives de Cooper (Circulation 1999 ; 100 : 1311-5), portant sur les données des études SOLVD, et de Neuberg (Circulation 1998 ; 98 suppl I : I300) portant sur les données de l’étude PRAISE I. L’adjonction d’un antagoniste de l’aldostérone au traitement de l’insuffisance cardiaque sévère diminue la mortalité. - C’est ce qu’a montré l’étude RALES (N Engl J Med 1999 ; 341 : 709-17) réalisée chez 1 663 patients en insuffisance cardiaque sévère (classe NYHA III-IV ; FEVG ≤ 35 %) ; avec un suivi moyen de 24 mois, la spironolactone 25-50 mg/j (dose moyenne : 26 mg/j) prescrite, vs placebo, en sus du traitement standard (IEC, furosémide, voire digitaliques), a significativement diminué de 30 % le risque relatif de mortalité totale (p < 0,001) et ce, grâce à une réduction de 36 % du risque relatif de décès par insuffisance cardiaque progressive (p < 0,001), et de 29 % celui de décès par mort subite d’origine cardiaque (p = 0,02). - C’est ce qu’a également montré l’étude EPHESUS (N Engl J Med 2003 ; 348 : 1309-21), réalisée chez 6 642 patients ayant une FEVG ≤ 40 % et des signes d’insuffisance cardiaque, inclus 3 à 14 jours après un infarctus myocardique aigu ; avec un suivi de 16 mois, l’adjonction d’éplérénone (en moyenne : 43 mg/j), vs placebo, a diminué de 15 % la mortalité totale (p = 0,008) et de 17 % la mortalité cardio-vasculaire (p = 0,005).   Tonicardiaques   Digoxine La digoxine ne modifie pas la mortalité globale, mais réduit significativement le risque combiné d’hospitalisations et de décès par aggravation de l’insuffisance cardiaque. - C’est ce qu’a montré l’étude DIG (N Engl J Med 1997 ; 336 : 525-33) réalisée chez 6 800 patients en insuffisance cardiaque chronique (pour la plupart en classe NYHA II-III), en rythme sinusal ; avec un suivi de 4 ans, la digoxine 0,125-0,50 mg/j administrée, vs placebo, en sus d’un traitement par IEC et diurétiques, n’a pas modifié la mortalité globale, mais a diminué significativement de 25 % (p < 0,001) le risque relatif de survenue du critère combiné de décès et d’hospitalisations pour insuffisance cardiaque. - Ce résultat est cependant acquis au prix d’une augmentation de 14 % du risque relatif de décès par troubles du rythme ou maladie coronaire (p = 0,04). Contrairement à ce qui avait été longtemps préconisé, la digoxine doit être prescrite à faible posologie, assurant une digoxinémie de l’ordre de 0,5 à 0,9 ng/ml. - C’est ce qui ressort de l’étude d’Adams (J Am Coll Cardiol 2002 ; 39 : 946-53), effectuée à partir des données des études PROVED (J Am Coll Cardiol 1993 ; 22 : 955-62) et RADIANCE (N Engl J Med 1993 ; 329 : 1-7) et de l’analyse rétrospective de Rathore (JAMA 2003 ; 289 : 871-8) menée sur les données des 3 782 patients de sexe masculin inclus dans l’étude DIG. - À ces concentrations basses, l’effet neuro-humoral de la digoxine prime sur ses effets hémodynamiques.   Inhibiteurs de la phosphodiestérase Les inhibiteurs de la phosphodiestérase (amrinone, énoximone, milrinone, pimobendan, vesnarinone) améliorent à court terme les symptômes et les signes de l’insuffisance cardiaque. C’est ce qu’a montré, entre autres, avec un suivi de 12 semaines, l’étude WEST (Am Heart J 1991 ; 121 : 1471-9) réalisée chez 164 pa-tients en insuffisance cardiaque légère à moyenne (classes NYHA II et III ; FEVG ≤ 45 %) qui recevaient en sus du traitement conventionnel optimal, de l’énoximone 150 mg/j, vs placebo. La prescription au long cours des inhibiteurs de la phosphodiestérase n’est cependant pas recommandée. D’abord parce que leur efficacité s’atténue avec le temps en raison de la désensibilisation des récepteurs bêta-adrénergiques, ensuite et surtout, en raison de leurs effets secondaires (chute tensionnelle, troubles digestifs, thrombopénie et surtout effet arythmogène avec extrasystolie ou tachycardie ventriculaire) qui sont responsables d’une mortalité particulièrement élevée lorsque l’insuffisance cardiaque est évoluée. - C’est ce qu’a montré l’étude PROMISE (N Engl J Med 1991 ; 325 : 1468-75) ; avec un suivi de 6 mois, l’adjonction au traitement de milrinone 40 mg/j, vs placebo, a augmenté significativement de 53 % (p = 0,006) le nombre des décès. - C’est ce qu’a également montré l’étude PICO (Heart 1996 ; 76 : 223-31) ; avec un suivi ≥ 6 mois, l’adjonction au traitement conventionnel de pimobendan, vs placebo, a multiplié par 1,8 (0,9-3,5) le risque de décès. - C’est ce qui ressort enfin de l’étude VEST (N Engl J Med 1998 ; 339 : 180-6) ; avec un suivi moyen de 286 jours, l’adjonction au traitement conventionnel de vesnarinone 60 mg/j, vs placebo, s’est accompagnée d’un taux plus élevé de décès (22,9 vs 18,9 % ; p = 0,02), notamment par mort subite présumée résulter d’un trouble du rythme.   Vasodilatateurs   IEC Les IEC, vasodilatateurs mixtes artériels et veineux, améliorent le pronostic de l’insuffisance congestive à tous les stades de son évolution. - C’est ce qu’a montré pour la première fois l’étude CONSENSUS (N Engl J Med 1987 ; 316 : 1429-35) dans laquelle l’adjonction au traitement conventionnel d’énalapril (posologie cible : 40 mg/j), vs placebo, a diminué, à 6 et 12 mois, le risque de décès de respectivement 40 % (p = 0,002) et 31 % (p = 0,001) chez des patients pourtant en classe NYHA IV (FEVG < 30 %). - C’est ce qu’ont montré la branche traitement de l’étude SOLVD (N Engl J Med 1991 ; 325 : 292-302) et l’étude VHeFT II (N Engl J Med 1991 ; 325 : 303-10) réalisées également avec l’énalapril dans l’insuffisance cardiaque moyenne. - C’est ce qu’a montré la branche prévention de l’étude SOLVD (N Engl J Med 1992 ; 327 : 685-91), réalisée chez 4 228 patients présentant une dysfonction ventriculaire gauche isolée, sans signe d’insuffisance cardiaque (classe NYHA I-II ; FEVG ≤ 35 %), dans laquelle, avec un suivi de 37,4 mois, l’énalapril (posologie cible : 20 mg/j) a réduit significativement de 20 % (p < 0,001) le nombre des décès ou hospitalisations pour insuffisance cardiaque. - C’est ce qu’a aussi montré l’étude SAVE (N Engl J Med 1992 ; 327 : 669-77), réalisée chez 2 231 patients qui avaient fait un infarctus du myocarde aigu et avaient une FEVG moyenne de 31 % en l’absence de signe clinique d’insuffisance cardiaque ; avec un suivi de 42 mois, le captopril (posologie cible : 150 mg/j) a significativement diminué de 19 % (p = 0,019) la mortalité totale et de 21 % (p = 0,014) la mortalité d’origine cardio-vasculaire. - L’effet bénéfique des IEC sur la mortalité globale des patients ayant une insuffisance cardiaque et/ou une dysfonction ventriculaire gauche systolique a été confirmé par la métaanalyse de Garg et Yusuf (JAMA 1995 ; 273 : 1450-6), portant sur 32 essais regroupant au total 7 105 patients, et par celle de Shekelle (J Am Coll Cardiol 2003 ; 41 : 1529-38) portant sur 7 essais regroupant 14 572 patients.   Antagonistes des récepteurs de l’angotensine II Les antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II représentent, en cas d’intolérance ou de contre-indication aux IEC, une alternative thérapeutique efficace qui réduit la morbi-mortalité cardio-vasculaire. C’est ce qu’a prouvé l’étude CHARM-Alternative (Lancet 200 ; 362 : 772-6), réalisée chez 2 028 pa-tients en insuffisance cardiaque chronique (essentiellement classe NYHA II-III ; FEVG moyenne : 30 %), intolérants aux IEC ; avec un suivi de 33,7 mois, l’adjonction au traitement optimal de candésartan à la dose de 4 à 8 mg/j, vs placebo, a diminué de 23 % (p < 0,0001) le risque relatif de survenue du critère composite principal (décès d’origine cardio-vasculaire ou hospitalisations pour insuffisance cardiaque) et de chacun de ses composants. L’adjonction d’un antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II à un IEC permet de réduire davantage la mortalité d’origine cardio-vasculaire et les hospitalisations pour aggravation de l’insuffisance cardiaque. - C’est ce qu’a montré l’étude VAL-HeFT (N Engl J Med 2001 ; 345 : 1667-75), réalisée chez 5 010 pa-tients en insuffisance cardiaque chronique (essentiellement classe NYHA II-III ; FEVG < 40 %), dans laquelle l’adjonction de valsartan 160 mg x 2/j, vs placebo, au traitement conventionnel qui comprenait un IEC dans 93 % des cas, n’a pas modifié la mortalité totale (critère principal), mais a réduit significativement de 13,2 % l’autre critère principal composite de morbi-mortalité et ce, essentiellement en raison d’une diminution significative de 27,5 % (p = 0,001) du nombre des hospitalisations pour insuffisance cardiaque. - C’est ce qu’a confirmé l’étude CHARM-Added (Lancet 2003 ; 362 : 767-71), réalisée chez 2 548 patients en insuffisance cardiaque chronique (essentiellement classe NYHA II-III ; FEVG moyenne : 28 %), dans laquelle l’adjonction de candésartan (dose cible : 32 mg/j), vs placebo, au traitement optimal qui comprenait dans tous les cas un IEC, a diminué de 15 % (p = 0,010) le risque relatif de survenue du critère composite principal (décès d’origine cardio-vasculaire ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque).   Inhibiteurs calciques Les dihydropyridines de deuxième génération peuvent être utilisées sans inconvénient dans l’insuffisance cardiaque chronique dont elles n’améliorent cependant pas le pronostic. - C’est ce qu’ont montré les études PRAISE I (N Engl J Med 1996 ; 335 : 1107-14) et II (American College of Cardiology, Anaheim, 2000), dont l’analyse combinée a souligné que l’amlodipine a un effet neutre sur la mortalité de l’insuffisance cardiaque chronique. - C’est ce qu’a confirmé l’étude VHeFT III (Circulation 1997 ; 96 : 856-63) dans laquelle, avec un suivi moyen de 18 mois, l’adjonction de félodipine 5-10 mg/j, vs placebo, au traitement conventionnel n’a modifié ni la mortalité ni le taux des hospitalisations, mais a prévenu la dégradation de la tolérance à l’effort et de la qualité de vie. Bêtabloquants Les bêtabloquants ont longtemps été formellement contre-indiqués dans l’insuffisance cardiaque, notamment en raison de l’effet inotrope négatif de cette classe thérapeutique. On a cependant appris que la dysfonction ventriculaire gauche stimule les systèmes neuro-hormonaux, dont le système sympathique, créant à la longue une situation délétère qui aggrave à son tour l’insuffisance cardiaque. Le paradoxe de leur prescription dans l’insuffisance cardiaque n’est donc qu’apparent et de nombreux essais ont désormais clairement démontré que les bêtabloquants, associés aux IEC et aux diurétiques, avec ou sans digitaliques, améliorent le pronostic de l’insuffisance cardiaque chronique. Toutefois, en pratique, le traitement doit être instauré prudemment chez des patients stabilisés, donc à distance d’une poussée d’insuffisance cardiaque, en commençant par de faibles doses qui seront augmentées progressivement (période dite de titration). Les bêtabloquants améliorent le pronostic de l’insuffisance cardiaque chronique en réduisant significativement la morbi-mortalité. C’est ce qu’ont montré au début des années 1990, les deux grandes études randomisées MDC (Lancet 1993 ; 342 : 1441-6) et CIBIS I (Circulation 1994 ; 90 : 1765-73), dont aucune n’était cependant parvenue à objectiver une diminution de la mortalité sous bêtabloquants. Les études CIBIS II (Lancet 1999 ; 353 : 9-13) et MERIT-HF (Lancet 1999 ; 353 : 2001-7) ont démontré simultanément, et ce pour la première fois en 1999, que les bêtabloquants diminuent la mortalité de l’insuffisance cardiaque chronique. - Dans l’étude CIBIS II, réalisée chez 2 647 patients en insuffisance cardiaque chronique III-IV (FEVG moyenne : 26,6 %), avec un suivi de 1,3 an, l’adjonction de bisoprolol (posologie cible : 10 mg/j) au traitement conventionnel, vs placebo, a diminué de 34 % le risque relatif de décès de toutes causes (p = 0,0001) et de 44 % le taux des morts subites (p = 0,0011). - Dans l’étude MERIT-HF, réalisée chez 3 991 patients en insuffisance cardiaque NYHA II-III (FEVG moyenne : 28 %), avec un suivi d’un an, l’adjonction au traitement conventionnel de métoprolol (posologie cible : 200 mg/j), vs placebo, a réduit significativement de 34 % le risque relatif de mortalité totale (p = 0,00009) et de 41 % celui de mort subite (p = 0,0002). - De façon pratiquement concomitante, toute une série d’études réalisées avec le carvédilol (posologie cible : 50 mg/j), bêtabloquant de nouvelle génération doué de propriétés alphabloquantes, donc vasodilatatrices, antioxydantes et antiprolifératives, sont parvenues à la même conclusion dans l’insuffisance cardiaque légère, dans l’insuffisance cardiaque légère à moyenne (étude MOCHA [Circulation 1996 ; 94 : 2807-16], étude PRECISE [Circulation 1996 ; 94 : 2793-9], étude ANZ-HeFT [Lancet 1997 ; 349 : 375-80]), dans l’insuffisance cardiaque sévère, comme ce fut le cas dans l’étude COPERNICUS (N Engl J Med 2001 ; 344 : 1651-8) réalisée chez 2 289 patients (FEVG moyenne : 19,8 ± 4,0 %). L’étude COMET (Lancet 2003 ; 362 : 7-13) a même montré que le carvédilol peut être supérieur au métoprolol. Dans cette étude, réalisée chez 3 029 patients en insuffisance cardiaque chronique (essentiellement classe NYHA II-III ; FEVG moyenne : 26 ± 7 %), le carvédilol a diminué significativement davantage, de 17 %, la mortalité totale comparativement au métoprolol (p = 0,0017). Les bêtabloquants sont, par ailleurs, les seuls antiarythmiques qui diminuent significativement la mortalité totale et subite de l’insuffisance cardiaque. Ainsi, chaque fois qu’ils sont bien tolérés, ils ont un effet favorable sur les troubles du rythme ventriculaire non soutenus. Dans l’étude CIBIS II, le bisoprolol a diminué de 34 % (p < 0,0001) le risque relatif de décès et ce, grâce à une réduction de 42 % de la mortalité subite. Dans l’étude MERIT-HF, le métoprolol a réduit significativement de 34 % (p = 0,0009) le risque relatif de décès de toutes causes et de 41 % (p = 0,0002) celui de mort subite. Les études réalisées avec le carvédilol vont globalement dans le même sens. Il n’en demeure pas moins que la prescription de bêtabloquants dans l’insuffisance cardiaque chronique est encore très insuffisante. Selon les résultats de l’enquête EuroHeart Failure (Eur Heart J 2003 ; 24 : 464-74), ayant inclus 11 304 patients en insuffisance cardiaque chronique, évalués pendant 6 se-maines dans 115 hôpitaux de 24 pays, seuls 36,9 % des patients étaient traités par un bêtabloquant et seuls 17,2 % d’entre eux recevaient la trithérapie diurétiques, IEC et bêtabloquants.   Voies thérapeutiques nouvelles   Resynchronisation cardiaque - Certains patients en insuffisance chronique (classe NYHA III-IV ; FEVG < 35 % ; diamètre télédiastolique ventriculaire gauche ≤ 55 mm) présentent une désynchronisation cardiaque affirmée par les données de l’échocardiographie bidimensionnelle et coïncidant avec des QRS de durée normale ou ≥ 130-150 ms. La resynchronisation cardiaque obtenue par stimulation permanente, multisite (atrioventriculaire gauche ou atriobiventriculaire), vise à corriger l’asynchronisme intra- et interventriculaire et atrioventriculaire. Son but n’est pas d’augmenter la contractilité à l’échelon cellulaire, mais de mieux gérer, cycle par cycle, les séquences de contractions segmentaires du ventricule gauche de façon à accroître la contractilité globale. - L’étude MUSTIC (N Engl J Med 2001 ; 344 : 873-80) et l’étude MIRACLE (N Engl J Med 2002 ; 346 : 1845-53) ont montré que la stimulation cardiaque multisite améliore le pronostic fonctionnel de l’insuffisance cardiaque chronique sévère non contrôlée par un traitement médical optimal et ayant un QRS large avec désynchronisation de la contraction cardiaque. Les données actuelles vont plus loin et permettent de dire que la stimulation multisite réduit la mortalité de l’insuffisance cardiaque chronique. La métaanalyse de Bradley (JAMA 2003 ; 289 : 730-40), portant sur 4 essais randomisés regroupant 1 634 patients suivis de 3 à 6 mois, a montré que la resynchronisation cardiaque, vs groupe témoin, réduit de 51 % le risque relatif de survenue d’un décès lié à une insuffisance cardiaque progressive et a eu tendance à diminuer la mortalité totale.   Défibrillateur ventriculaire implantable La mise en place d’un défibrillateur ventriculaire chez les patients coronariens ayant une dysfonction ventriculaire gauche et présentant des troubles du rythme ventriculaire sévères, spontanés ou induits par l’étude électrophysiologique, améliore le pronostic vital. - C’est ce qu’a montré l’étude MADIT (N Engl J Med 1996 ; 335 : 1933-40) dans laquelle le défibrillateur implantable, vs traitement médical, a diminué significativement de 54 % le risque relatif de mortalité totale (p = 0,009). - Dans l’étude MUSTT (N Engl J Med 1999 ; 341 : 1882-90), la mise en place d’un défibrillateur cardiaque, vs absence d’implantation, a diminué de 76 % le risque relatif d’arrêt cardiaque ou de décès d’origine rythmique (p < 0,001). L’étude MADIT II (N Engl J Med 2002 ; 346 : 877-83) est allée encore plus loin en montrant que le défibrillateur implantable améliore la survie du postinfarctus lorsque la FEVG est ≤ 30 % et ce, même en l’absence de tout trouble du rythme ventriculaire. Dans cette étude, le défibrillateur implantable, associé au traitement médical conventionnel, vs traitement médical conventionnel seul, a diminué de 31 % le risque de décès, soit une diminution absolue de 3 % de ce risque. L’étude SCD-HeFT a franchi une nouvelle étape en montrant que le défibrillateur implantable améliore la survie des patients en insuffisance cardiaque sévère. Dans cette étude (Congrès de l’American College of Cardiology 2004), portant sur 2 521 patients ayant une insuffisance cardiaque classe NYHA II/III (origine ischémique : 50 % des cas ; fraction d’éjection ventriculaire gauche ≤ 35 %), avec un suivi de 46 mois, le défibrillateur implantable, vs groupe témoin, a diminué de 23 % (p = 0,007) la mortalité totale alors que l’amiodarone n’a eu aucun effet significatif sur ce critère.   Prise en charge globale La prise en charge globale de l’insuffisance cardiaque, dans une approche intégrant le personnel médical et paramédical après le retour du patient à son domicile, améliore la qualité de vie et diminue la fréquence des réhospitalisations. - C’est ce qu’ont montré les études randomisées AUCKLAND-HF (Eur Heart J 2002 ; 23 : 139-46), TEN-HMS et DIAL (respectivement présentées en 2002 à Berlin et à Chicago). - L’effet de cette prise en charge, intégrée sur la mortalité, est encore discuté.

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