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Études

11 oct 2011

Résultats complémentaires des essais EMPHASIS-HF et SHIFT

D. LOGEART, Hôpital Lariboisière, Paris


ESC
Des résultats complémentaires importants et attendus de ces deux études ont été présentés en Hot Line à l’ESC le 29 août 2011.

EMPHASIS-HF   Rapport bénéfice/risque de l’éplérénone favorable également chez les insuffisants cardiaques fragiles ou à haut risque À l’AHA 2010, EMPHASIS-HF avait montré que la prescription d’un anti-aldostérone, l’éplérénone 50 mg/j, est bénéfique sur la mortalité et le risque d’hospitalisation dans l’insuffisance cardiaque chronique peu symptomatique (NYHA 2), ce qui élargissait ainsi l’intérêt de cette classe thérapeutique jusque-là indiquée chez les patients les plus sévères (études RALES et EPHESUS). L’étude était très positive avec une réduction de 37 % du critère principal (mortalité CV et hospitalisation pour IC), ce qui a motivé l’arrêt prématuré de l’étude. Les grincheux notaient néanmoins que ce bénéfice s’accompagnait d’un risque d’hyperkaliémie accrue, alors même qu’il s’agissait d’une population soigneusement sélectionnée et surveillée. Cette inquiétude, associée à un probable manque de publicité, explique que les antialdostérones sont prescrits chez moins de 50 % des patients éligibles, selon les résultats des récents registres OFICA et HF-PILOT (également présentés aux cours de ces sessions ESC). Au cours de ces sessions ESC 2011, B. Pitt a présenté une analyse complémentaire de EMPHASIS-HF sur plusieurs groupes de patients plus particulièrement « fragiles », qui devrait aider à mieux appréhender ce traitement. Le bénéfice de l’éplérénone dans ces sous-groupes est globalement identique à celui de la population globale EMPHASIS (RR : 0,63 ; IC : 0,54-0,74), voire même sensiblement supérieur chez les diabétiques : – patients ≥ 75 ans : RR : 0,66, IC : 0,49-0,74, p = 0,004 ; – diabétiques : RR : 0,54, IC : 0,42-0,70, p < 0,0001 ; – insuffisants rénaux (clairance < 60 ml/min/1,73 m²) : RR : 0,62, IC : 0,49-0,79, p = 0,0001 ; – FEVG < 30 % : RR : 0,65, IC : 0,53-0,78, p < 0,0001. Le taux d’hyperkaliémie > 5,0 mM est également identique dans ces sous-groupes à celui de la population totale de l’étude. Aucune hospitalisation, et a fortiori de décès, causée par une hyperkaliémie n’a été signalée. Néanmoins, on peut douter que ces sous-groupes soient un fidèle reflet de la vraie vie et les registres de patients insuffisants cardiaques restent très importants afin de vérifier l’absence de dérive et d’effet secondaire significatif. La surveillance régulière du ionogramme sanguin de ces patients et leur éducation est bien sûr impérative.   SHIFT   Réduction de la fréquence cardiaque associée à un remodelage ventriculaire inverse et une amélioration de la qualité de vie À l’ESC 2010, l’étude SHIFT avait montré que l’ivabradine réduit de 18 % la mortalité cardiovasculaire et le nombre d’hospitalisations pour IC des 6 500 patients inclus avec une FEVG < 35 %, en classe NYHA 2 à 3 et ayant une fréquence cardiaque > 70 bpm, et ceci en sus du traitement conventionnel. Des questions restaient en suspens concernant l’effet de cette nouvelle classe thérapeutique : quel effet chronique sur l’hémodynamique et le remodelage cardiaque ? Sur la qualité de vie ? Sur le risque rythmique spécifique ? Sur les biomarqueurs ? Etc. Deux analyses complémentaires de SHIFT ont été présentées par J.C. Tardif et I. Ekman.   Étude ancillaire SHIFT échographique Cette sous-étude a été faite à partir de 611 patients, dont seulement 411 ont été analysés complètement avec une 2e échographie à 8 mois. À l’instar des études avec IEC et bêtabloqueurs, l’ivabradine s’associe à une réduction significative du remodelage VG par rapport au placebo : après 8 mois de traitement, les volumes du VG sont réduits de 11,2 ml [IC : 17,1 à -5,4 ml] en télésystole et 10,9 ml [IC : -17,6 à -4,2] en télédiastole (p < 0,001). De plus, la FEVG a augmenté en moyenne de 2,4 % sous ivabradine (versus -0,1 % sous placebo, p = 0,0003). Par ailleurs, il existait une relation positive entre dilatation VG (remodelage) et morbi-mortalité. Il y avait aussi une relation négative entre la réduction de la fréquence cardiaque et le bénéfice sur la FEVG (r = 0,17, p = 0,0006), mais pas sur le remodelage. À noter qu’il semble exister des degrés de réponse variables selon les patients (« répondeurs ») avec, par exemple, une augmentation ≥ 5 % de la FEVG chez 36 % des patients sous ivabradine (vs 23 % sous placebo, p = 0,003), alors que la FEVG diminuait d’au moins 5 % chez 18 % des patients sous ivabradine (contre 26 % sous placebo). Même d’amplitude modeste, ces effets confortent l’utilité de l’ivabradine dans l’insuffisance cardiaque avec un effet sur le remodelage VG proche de ceux observés avec les IEC ou les bêtabloqueurs.   Sous-ancillaire SHIFT sur la qualité de vie Une évaluation de la qualité de vie a été faite chez 1 944 patients avec le Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, avant traitement et au cours du suivi. Plusieurs scores (cotés de 0 à 100) étaient disponibles. Avant randomisation, ces scores étaient positivement associés au risque d’événements. À 12 mois, les scores globaux et cliniques ont augmenté en moyenne et respectivement de 2,4 et 1,8 points sous ivabradine par rapport au placebo (p < 0,001). L’importance du bénéfice était corrélée à l’importance de la réduction de la fréquence cardiaque (figure).   Figure. Relation entre qualité de vie et diminution de la FC. Stimulation du nerf vague dans l’IC : nouvelle utilisation des boîtiers de pacing ! L’idée est ici d’améliorer le déséquilibre sympathique/parasympathique habituellement observé au détriment de ce dernier dans l’IC chronique, via une stimulation cervicale du nerf vagal. Il s’agit d’une étude expérimentale chez le chien, présentée par H.N. Sabbah, réalisée dans le laboratoire américain de Détroit où toute nouveauté thérapeutique dans l’IC est testée. Les chiens ont été randomisés avec un groupe ayant une stimulation du nerf vagal cervical droit par un boîtier (20 Hz, 0,6-1,9 mA et 0,3 ms) pendant 3 mois puis avec un cross-over de 3 mois supplémentaires. Les auteurs montrent un bénéfice sur la fonction et le remodelage (dilatation) du VG. Une étude de faisabilité – NECTAR-HF – est actuellement en cours en Europe et devrait inclure 96 patients avec FEVG < 35 %, NYHA 3. À suivre.   Registres et nouvelles données   Heart Failure Pilot Survey Ce registre européen, présenté par A. Maggioni, concerne l’insuffisance cardiaque à la fois aiguë et chronique dont une première phase dite « pilote » a été réalisée en 2010 dans 12 pays (136 centres, dont 8 français) avec un suivi clinique sur 1 an. Ont été inclus 1 892 patients avec IC aiguë (dont 71 sont décédés en cours d’hospitalisation) et 3 226 IC chroniques ambulatoires avec des moyennes d’âge de 69 et 66 ans respectivement. Le suivi a été obtenu chez 95 % des patients. La mortalité toute cause à 1 an est de 16,8 % chez les patients inclus en IC aiguë et de 6,8 % chez les patients chroniques. Le taux de décès ou d’hospitalisations pour IC est respectivement de 35 et 17 %. Chez les malades chroniques, la mortalité est cardiovasculaire dans 58 % des cas (inconnue dans 24 %) avec alors 40 % de mort subite. Dans les causes d’hospitalisation, seules 42 % étaient dues à de l’IC. Dans les facteurs prédictifs de décès, on retrouve les critères usuels : urée, diabète, FEVG altérée, NYHA 3 ou 4, hyponatrémie, âge, PA systolique et la non-prescription d’IEC ou de bêtabloquant. Pour les patients inclus avec une IC aiguë, la mortalité à 1 an est majoritairement cardiovasculaire (69 %) et les réhospitalisations sont dues à de l’IC dans 56 %. Une phase dite long term, reprenant la même méthodologie, vient juste de débuter un peu partout en Europe et dans plusieurs pays du Maghreb, et vise à inclure encore plus de patients.   Observatoire français OFICA OFICA a inclus 1 658 patients avec IC aiguë dans 170 centres français en mars 2009 (âge moyen 76 ans, FEVG 41 %, mortalité intrahospitalière 8,2 %), avec un suivi à un an qui montrait 37,3 % de mortalité toutes causes. Ces résultats principaux ont été présentés en 2010. À l’ESC 2011 fut présentée par D. Logeart une analyse sur l’impact des taux de CRP sur le pronostic ; ces taux ont été obtenus chez 83 % des patients à l’admission. Une infection était présente chez 29 % des patients et chez lesquels la CRP n’avait aucune valeur pronostique. En revanche, chez les 71 % patients non infectés, la CRP était d’une part souvent augmentée (médiane 13,5 mg/l, IQR 5,7-30,0 mg/l) et, d’autre part, ces taux étaient positivement corrélés avec le risque de décès intrahospitalier (5,3 vs 9,2 % si < ou > 13,5 mg/l) et aussi avec le risque de décès à 1 an (HR 1,62 [1,29 – 2,04], p < 0,0001, si > 13,5 vs < 13,5 mg/l) avec une augmentation du risque restant significative après ajustement sur les autres prédicteurs du risque (âge, PA, FEVG, choc, créatinine, BPCO, BNP). Ces résultats suggèrent un rôle important de l’inflammation indépendamment de tout processus infectieux.   Télécoaching et insuffisance cardiaque Alors qu’une métaanalyse de 2010 montrait un bénéfice significatif du suivi aidé par la télémédecine, plusieurs nouvelles études randomisées testant différentes formes de suivi intensif ont été présentées lors du congrès de la Heart Failure Association en juin 2011 avec des résultats plutôt décevants. Le débat sur ces stratégies n’est donc pas clos et à l’évidence, une intensification systématique (et un peu aveugle) du suivi n’est pas la plus efficace. À l’ESC, une nouvelle étude suédoise a testé un système de suivi téléphonique par une infirmière spécialisée avec un suivi et des conseils adaptés à chaque patient (H. Persson). Les « besoins » des patients étaient identifiés par un entretien préalable. L’étude a porté sur 140 patients randomisés (2:1) au décours d’une décompensation. Dans le groupe interventionnel, il y eut 258 « actions » par les infirmières (éducation, contact du médecin traitant, etc.) avec une fréquence d’appels téléphoniques de 1/semaine en moyenne. Les résultats (encore préliminaires) à J90 montrent une réduction significative du nombre d’hospitalisations et une amélioration du score de qualité de vie. Résultats complets à suivre…   Insuffisance cardiaque chronique et impact de la consommation de vin Il s’agit d’une étude ancillaire de l’essai GISSI-HF avec questionnaire avant randomisation sur les habitudes alimentaires chez 6 973 patients et également dosages de biomarqueurs multiples dans un sous-groupe de 1 233 patients (F. Cosmi). La consommation de vin (4 catégories : jamais, parfois, 1 à 2 verres/j, plus de 3 verres/j) n’a pas affecté le pronostic des patients. À noter que la consommation de vin était associée à une réduction des marqueurs d’inflammation (pentraxine 3) et d’endothéline. Difficile quand même d’aller jusqu’à conclure à un effet protecteur du vin dans l’insuffisance cardiaque !

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