Révolution dans l’amylose cardiaque à TTR - Premier cas humain in vivo Crispr/Cas9 du gène TTR par NTLA-2001 chez des patients atteints d’amylose cardiaque à transthyrétine (TTR)

  Après les bons résultats du tafamidis en termes de pronostic chez les patients atteints d’amylose TTR, plusieurs nouveaux traitements sont en cours d’évaluation pour venir compléter l’arsenal thérapeutique de cette maladie. Ainsi, l’objectif de cette étude était de présenter les premiers résultats d’une toute nouvelle technique moléculaire très innovante : les « ciseaux » Crispr/Cas9 du gène TTR par la molécule NTLA-2009. En effet, fondée sur la technologie Crispr/Cas9 lauréate du prix Nobel, NTLA-2001 pourrait potentiellement être le premier traitement à dose unique pour l’amylose cardiaque TTR.   Objectifs de l’étude   L’objectif de cette étude était d’évaluer la tolérance et la réponse de l’administration IV du NTLA-2001 pour éteindre le gène TTR et entraîner une réduction du taux plasmatique de la protéine pathogène TTR chez les patients atteints d’amylose cardiaque à transthyrétine (TTR).   Matériel et méthodes   Comprendre cette nouvelle technique innovante (figure 1)   NTLA-2001 est le premier candidat de thérapie Crispr expérimental à être administré par voie IV, pour éditer des gènes à l’intérieur du corps humain. La plateforme non virale exclusive utilisée déploie des nanoparticules lipidiques pour délivrer au foie un système d’édition du génome en deux parties : – un ARN guide spécifique du gène pathogène ; – et l’ARN messager qui code l’enzyme Cas9, qui effectue l’édition de précision du gène. Des données précliniques solides déjà publiées montrent une réduction profonde et durable de la transthyrétine (TTR) après inactivation in vivo du gène cible par administration de NTLA-2001 en dose unique. Il s’agissait de la deuxième partie d’une étude de phase I, réalisée en ouvert, évaluant les résultats initiaux de deux niveaux de dose du NTLA-2001 : 0,7 et 1 mg/kg. Le principe du design de l’étude est représenté sur la figure 2. Figure 2. Design de l’étude. Population La population étudiée était constituée uniquement de 12 patients avec une amylose cardiaque à TTR confirmée avec une dyspnée de classification NYHA I à III. Il est important de noter que 2 patients présentaient une amylose TTR génétique et 10 patients une amylose TTR sénile. Les caractéristiques initiales de ces 12 patients sont présentées dans le tableau 1.   Critères de jugement Les critères de jugement principaux de cet essai de phase I étaient : – tolérance globale ; – l’évolution du taux plasmatique de protéine pathogène TTR entre le début de l’étude et à 28 jours du traitement.   Résultats Dans cette étude réalisée sur seulement 12 patients, l’administration d’une seule dose intraveineuse de NTLA-2001 a entraîné une réduction de > 90 % du taux de protéine TTR plasmatique au 28e jour après l’administration du traitement. À noter que cette réduction du taux de protéine TTR plasmatique restait constante et stable à 3 et 6 mois de l’administration du traitement (figure 3).   Sur le plan de la tolérance, le NTLA-2001 était bien toléré sans différence de NYHA classe et sans événement grave pour les deux doses testées (0,7 et 1 mg/kg). En effet, 2 des 12 patients ont signalé des réactions cutanées transitoires et spontanément résolutives à la perfusion du traitement, qui étaient les seuls effets indésirables observés liés au traitement (tableau 2). Messages clés à retenir de l'étude : • Une seule dose intraveineuse de NTLA-2001 entraînait une réduction importante du taux de protéine TTR plasmatique de > 90 %. • De plus, cette réduction du taux de protéine TTR plasmatique restait constante et stable jusqu’à 6 mois de l’administration du traitement. • La tolérance du NTLA-2001 était bonne sans événement indésirable grave significatif. En direct du congrès de l’AHA 2022 à Chicago, d’après la présentation de Julian D. Gillmore (UCL, London, UK) : « First-in-Human in vivo Crispr/Cas9 Editing of the TTR Gene by Ntla-2001 in Patients With Transthyretin Amyloidosis With Cardiomyopathy »