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Cardiomyopathies

08 mar 2011

Bromocriptine et cardiomyopathie du péripartum : une nouvelle option thérapeutique ?

F. MOUQUET, P. de GROOTE, C. COULON, S. LANGLOIS, Lille

Les Journées européennes de la SFC
La cardiomyopathie du péripartum (CPP) est une étiologie rare d’insuffisance cardiaque. Sa définition a récemment été reformulée par le groupe de travail européen comme « une dysfonction systolique ventriculaire gauche, sans étiologie identifiable, survenant en fin de grossesse ou durant les mois suivant l’accouchement, responsable d’un tableau clinique d’insuffisance cardiaque. Il s’agit d’un diagnostic d’exclusion. Le diagnostic doit être confirmé par la mesure de la fonction systolique qui est inférieure à 45 %. »
Elle atteint donc, par définition, des femmes jeunes, et se traduit par une dysfonction systolique ventriculaire gauche(1) dont le traitement actuel est basé sur l’association classique IEC/bêtabloquant. Bien que plusieurs hypothèses physiopathologiques aient été avancées, les causes exactes de cette affection restent inconnues. Récemment, l’hypothèse de la toxicité d’un peptide issu de la dégradation de la prolactine a été suggérée, ce qui laisse entrevoir de nouvelles perspectives thérapeutiques.

Traitement et pronostic actuel L’évolution est favorable chez 40 à 50 % des patientes qui, au décours de la phase aiguë, récupéreront une fonction systolique ventriculaire gauche normale. Parmi les patientes qui ne normalisent par leur fonction systolique, la majorité restera stable sous traitement médicamenteux. La mortalité dans les populations caucasiennes est évaluée à 1-2 %, mais peut atteindre 15 à 20 % dans les populations africaines. Le traitement médicamenteux ne présente pas de spécificité, et associe les diurétiques et la restriction hydrosodée à la phase aiguë, avec un traitement de fond associant les IEC et les bêtabloquants (en gardant en mémoire que les IEC ne peuvent pas être introduits avant l’accouchement et devront être interrompus en cas de nouvelle grossesse). Par ailleurs, le risque thromboembolique semblant plus élevé chez ces patientes, certaines équipes recommandent systématiquement un traitement anticoagulant efficace si la fonction systolique est < 35 %(2). Physiopathologie : l’hypothèse de la prolactine Plusieurs hypothèses physiopathologiques ont été avancées, mais aucune ne fait l’unanimité. Ces hypothèses reposent sur les effets délétères des médiateurs de l’inflammation (IL6, IFN, etc.), l’infection virale par les parvovirus B19, HSV 6, EBV ou CMV, ou une réaction auto-immune, notamment par la synthèse d’anticorps anti-actine/-myosine. Plus récemment, l’équipe d’Hilfiker-Kleiner a pointé le rôle d’un peptide issu du clivage de la prolactine, hormone de la lactation(3). Il a, en effet, été démontré, dans un modèle expérimental murin, que l’augmentation du stress oxydant intramyocardique augmente l’activité enzymatique de la cathepsine D et son relargage dans la circulation sanguine, responsable du clivage de la prolactine aboutissant à la libération d’un peptide de 16 kDa. Ce peptide a des propriétés anti-angiogénique et proapoptotique, responsable d’une inadéquation de la vascularisation myocardique et d’une dysfonction contractile des cardiomyocytes (figure). Figure. L’hypothèse physiopathologique de la prolactine. Il en résulte une inadaptation du myocarde au stress hémodynamique de la grossesse, avec dysfonction systolique et insuffisance cardiaque clinique. Dans ce modèle expérimental, le traitement des animaux par la bromocriptine, inhibiteur de la sécrétion de la prolactine, a prévenu la survenue d’une cardiomyopathie du péripartum. Les premières données cliniques en traitement curatif Suite aux résultats de ce modèle expérimental, un premier essai clinique randomisé a été réalisé et récemment publié(4). Il s’agissait d’un essai clinique monocentrique réalisé par l’équipe de K. Sliwa en Afrique du Sud. Les critères d’inclusion étaient un tableau d’insuffisance cardiaque durant le dernier mois de grossesse ou au plus tard 1 mois après l’accouchement, avec une dysfonction systolique < 35 % en échographie cardiaque. Vingt patientes ont été randomisées en ouvert, 10 recevant un traitement standard associant diurétiques/IEC/bêtabloquant, 10 recevant le traitement standard plus la bromocriptine à la posologie de 2,5 mg x 2/j pendant 2 semaines puis 2,5 mg/j pendant 6 semaines. Le critère principal de l’essai reposait sur la mortalité, l’évolution du stade NYHA et de la fonction systolique en échographie. Après 6 mois de traitement, 80 % des patientes du groupe traitement standard avaient présenté un événement contre 10 % des patientes traitées par bromocriptine (p = 0,006). En particulier, on observait 4 décès dans le groupe standard contre un décès dans le groupe bromocriptine (40 % vs 10 %). Ces résultats semblent donc conforter l’intérêt potentiel du traitement par bromocriptine en sus du traitement standard.   Cependant, cet essai présente de nombreuses limites sur le plan méthodologique, notamment un probable biais de sélection (mortalité anormalement élevée dans le groupe standard) et l’absence d’analyse des événements et des échographies cardiaques en aveugle. Ces résultats ne sauraient donc être une base suffisante pour une justifier d’une utilisation systématique en pratique clinique. Une indication en traitement préventif des récidives ? Dans la continuité de leur modèle expérimental, l’équipe de Hilfiker-Kleiner a testé l’intérêt potentiel d’un traitement par bromocriptine dans un essai de phase I non randomisé chez 12 patientes enceintes ayant des antécédents de CPP(3). Les 6 patientes traitées par bromocriptine ont eu un pronostic favorable et sont demeurées asymptomatiques, alors que sur les 6 patientes non traitées par bromocriptine, 3 sont décédées et les 3 autres ont présenté une altération significative de leur fonction cardiaque. Ces résultats restent très préliminaires, mais suggèrent qu’il serait possible, chez les patientes ayant présenté une CPP et étant de nouveau enceintes, de prévenir le risque de récidive dont le pronostic peut être effroyable avec une mortalité pouvant atteindre 50 % des patientes. Quelle indication de la bromocriptine en pratique ? Les données actuelles restent trop préliminaires pour qu’un traitement par bromocriptine soit recommandé de manière systématique ; le traitement de référence reste l’association IEC/bêtabloquant, en gardant en mémoire la contre-indication absolue des IEC durant la grossesse. Si le diagnostic est posé durant le premier mois suivant l’accouchement, la bromocriptine peut être envisagée si l’état clinique reste précaire 15 jours après l’introduction des IEC et des bêtabloquant. Dans ces conditions, le traitement sera prescrit à la posologie de 2,5 mg x 2/j pendant 2 semaines, puis 2,5 mg pendant 6 semaines. Ce traitement doit systématiquement être associé à un traitement anticoagulant à dose efficace. Si le diagnostic est posé au-delà d’un mois suivant l’accouchement, le traitement n’est pas indiqué. Enfin, en cas de nouvelle grossesse chez une patiente ayant présenté une CPP, un traitement par bromocriptine initié durant le dernier mois de la grossesse doit être discuté de manière collégiale avec l’obstétricien et l’anesthésiste en charge de la patiente(1). En pratique La cardiomyopathie du péripartum est une cause rare d’insuffisance cardiaque qui concerne des femmes jeunes, dont plus de la moitié ne récupèrent pas de manière satisfaisante malgré un traitement médical optimal. L’éventualité d’un traitement par la bromocriptine repose sur des données expérimentales solides, et les premières données cliniques sont encourageantes. Cependant, il est encore trop tôt pour envisager ce traitement de manière systématique ; son indication doit être discutée au cas par cas. Pour d’autres références, vous pouvez consulter le site de l’observatoire francais de la cardiopathie du péripartum à l’adresse suivante : www.ppcmfrenchregistry.wordpress.com

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