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Dyslipidémies

Publié le 02 jan 2023Lecture 9 min

ARN silencieux et amylose : de nouvelles thérapies

Thibaud DAMY, Centre de Référence Amyloses Cardiaques, service de cardiologie, CHU Henri-Mondor, Créteil

Les progrès de la chimie des acides nucléiques permettent de nouvelles approches thérapeutiques des maladies cardiovasculaires avec la possibilité d’injecter des oligonucléotides qui vont plus ou moins cibler le foie et éteindre l’expression de protéines pathogènes. Les ARN silencieux (ARNsi) et les oligonucléotides antisens (ASO) ont trouvé déjà leurs indications dans les amyloses à transthyrétine héréditaire neurologique et dont la place dans les amyloses cardiaques à transthyrétine va se préciser dans un futur proche.

Amyloses cardiaques : une pathologie en plein essor diagnostique et thérapeutique   Les amyloses constituent un groupe hétérogène de maladies liées à l’accumulation extracellulaire de fibrilles amyloïdes, localisées ou systémiques se traduisant par un épaississement progressif du myocarde, la survenue d’une insuffisance cardiaque et d’un décès rapide en l’absence d’une prise en charge adaptée(1). Les atteintes d’organes (cœur, rein, système nerveux périphérique, tube digestif, etc.) dépendent du type de la fibrille amyloïde. Deux protéines sont responsables des trois types d’amylose cardiaque les plus fréquentes : les chaînes légères (CL) d’immunoglobuline (kappa ou lambda) responsables de l’amylose AL et la transthyrétine qui est produite par le foie et sous forme de monomère et qui se complexifie en tétramère dans le sang pour transporter les hormones thyroïdiennes et le rétinol. Il existe deux formes d’ATTR : la transthyrétine (TTR) mutée dans laquelle la mutation est responsable d’un mauvais repliement de la protéine, et qui est impliquée dans les amyloses à transthyrétine héréditaires (ATTRv ; v pour « variant ») ; et la TTR sauvage impliquée dans les amyloses à transthyrétine sauvages anciennement appelées amyloses séniles (ATTRwt), dont le processus physiopathologique n’est pas connu. Dans les deux cas ATTRv et ATTRwt, le tétramère circulant de transthyrétine se dissocie et aboutit à la formation de fibrilles amyloïdes. Dans les ATTRv, la mutation du gène TTR est directement responsable de la déstabilisation du tétramère. Les amyloses à ATTR héréditaires pourraient représenter à elles seules plus de 5 % des cardiopathies hypertrophiques. Les amyloses à ATTR sauvage sont les amyloses de loin les plus fréquentes, elles sont responsables de 13 % des insuffisances cardiaques à fraction d’éjection préservée et 16 % à 22 % des sténoses aortiques. Le développement récent de traitements spécifiques et d’une prise en charge cardiologique adaptée pour les différents types d’amylose cardiaque impose aujourd’hui de savoir les reconnaître. À ce jour, seul le stabilisateur de la transthyrétine tafamidis est agréé pour le traitement des amyloses ATTR à forme cardiaque. De nouvelles thérapies interférant avec la production d’ARNm de la TTR, sont agréées pour l’amylose ATTR héréditaire neurologique et sont à l’essai. Cet article décrit les thérapies actuelles et futures utilisant les siRNA pour le traitement des amyloses à transthyrétine.   ARN silencieux (ARNsi), antioligonucléotides (ASO) et amyloses à transthyrétine héréditaires   La transplantation hépatique dont l’objectif était de remplacer la production anormale de TTR mutée (receveur) par une transthyrétine normale (donneur) a été pendant plusieurs décennies la seule stratégie efficace pour traiter les amyloses à transthyrétine héréditaires. Les ARN interférents (ARNi) et oligonucléotides antisens (ASO) ciblant le TTR ont une stratégie un peu similaire à la transplantation. Ils visent à inhiber la production de transthyrétine au niveau hépatique en dégradant son ARN messager (ARNm) avant le processus de traduction. Ces molécules permettent de diminuer drastiquement la concentration en protéine TTR circulante et le transport des molécules transporter la TTR comme le rétinol (vitamine A). Ces molécules ont été initialement testées dans les amyloses ATTR héréditaires à forme neurologique puis dans les amyloses ATTR héréditaires cardiologiques et les amyloses ATTR sauvages.   Interférents validés et utilisés dans les amyloses à transthyrétine héréditaires neurologiques   Le patisiran Le patisiran est un petit ARN interférent ciblant spécifiquement le gène TTR, formulé en nanoparticules lipidiques hépatotropes (LNP pour hepatotropic lipid nanoparticle) qui permet la captation hépatique par micropinocytose de l’ARN interférent. Il est administré par voie intraveineuse. L’effet du patisiran sur les amyloses héréditaires à transthyrétine neurologique a été validé dans l’essai APPOLO(2). L’étude randomisée, contrôlée par placebo a recruté 225 patients atteints de d’ATTRv neurologique dont 148 dans le groupe traité et 77 dans le groupe placebo. Les patients ayant reçu du patisiran (0,3 mg/kg toutes les trois semaines pendant 18 mois par voie intraveineuse) ont montré une amélioration des symptômes neurologiques mesurées par l’échelle de NISm par rapport à ceux qui ont reçu un placebo. Les effets secondaires fréquents comprenaient un œdème périphérique et des réactions à la perfusion pour lesquelles était nécessaire une prémédication avec de la dexaméthasone et un antagoniste des récepteurs de l’histamine. La supplémentation en vitamine A est également nécessaire sous ce traitement. Depuis 2019, la commission de transparence de la HAS a attribué un avis favorable à l’inscription du patisiran sur la liste des médicaments agréés à l’usage des collectivités avec un service médical rendu (SMR) important et une amélioration du service rendu modéré (ASMR III) dans la stratégie thérapeutique de l’amylose à transthyrétine héréditaire chez les patients ayant une polyneuropathie de stade 1 ou de stade 2. Dans une sous-population de l’étude APOLLO, composée de 126 patients présentant une atteinte cardiaque définie par une épaisseur de paroi VG ≥ 13 mm en l’absence d’hypertension ou de maladie valvulaire aortique, le patisiran a réduit l’épaisseur de la paroi du VG de 0,9 ± 0,4 mm, a diminué le strain longitudinal global du VG de - 1,4 ± 0,6 % et augmenté le débit de 0,38 ± 0,19 L/min. Cependant, dans le groupe patisiran représentant 2/3 des patients, il y a eu 7 décès tous cardiovasculaires (5 en rapport avec une mort subite) alors que sous placebo, il y avait 6 décès dans le groupe placebo, dont seulement 3 d’origine cardiovasculaire (aucune mort subite). Plus récemment, dans une petite cohorte de 16 patients ATTRv héréditaire traités par patisiran en combinaison au diflunisal 250 mg deux fois par jour pour 12 d’entre eux ont été suivis clinico-biologiquement, par scintigraphie osseuse et par résonance magnétique cardiaque. Ces patients ont été comparés à une cohorte n’ayant pas reçu de patisiran. Le traitement par patisiran a été associé à une réduction de ≈ 6,0 % du volume extracellulaire (ECV), une chute du NT-proBNP (≈ 1 000 ng/lL), une augmentation des distances de marche de 6 minutes de ≈170 m et une réduction médiane de la fixation cardiaque du traceur osseux à la scintigraphie de ≈20 %.   L’inotersen L’Inotersen est un ASO, administré par voie sous-cutanée, qui a été validé dans l’ATTRv héréditaire à forme neurologique suite aux résultats de l’étude NEURO-ATTR(3). Cette étude a recruté 172 patients qui ont été randomisés en double aveugle selon un rapport 2:1 pour l›inotersen (300 mg chaque semaine) ou un placebo. Le groupe traité a montré une amélioration des manifestations neurologiques (échelle mNIS+7), de la qualité de vie et une réduction du taux sérique moyen de TTR. Une étude de 16 patients ayant eu 2 ans de traitement par inotersen a montré une réduction moyenne de la masse du VG de 8,4 %, mesurée par imagerie par résonance magnétique, et une amélioration moyenne de la distance de marche de 6 minutes de ≈ 20 m. L’inotersen est indiqué pour les patients atteints d’ATTRv neurologique en deuxième intention après le patisiran, du fait entre autres d’effets secondaires à type de thrombopénie et d’insuffisance rénale(3).   ARNsi de 2e génération inhibant la production de transthyrétine Des agents d’interférence ARN de 2e génération ont été créés par la réalisation de modifications moléculaires. Ces modifications améliorent les propriétés pharmacodynamiques et pharmacocinétiques des ARN interférents, permettant une dose significativement plus faible puisqu’il nécessite une injection sous-cutanée tous les 3 mois seulement. Le vutrisiran, anciennement connu sous le nom d’ALNTTRsc02, est un médicament à action prolongée administré par voie sous-cutanée successeur de patisiran. Le médicament (n = 122) a été testé dans un essai de phase III contrôlé par le patisiran (n = 42) et le placebo (n = 77) chez des patients atteints d’ATTRv neurologique héréditaire (HELIOSA, NCT03759b 379). Le vutrisiran a satisfait les critères d’évaluation mesurés à 18 mois : échelle de neuropathie (mNIS+7), qualité de vie, distance parcourue en 6 min par rapport au placebo. L’éplontersen, anciennement connu sous le nom d’AKCEA-TTR-LRx ou IONIS-TTR-LRx, est le GalNAc conjugué successeur de l'inotersen. L’étude internationale de phase III NEUROTTRansform (NCT04136184) a évalué les injections sous-cutanées d'éplontersen 45 mg toutes les 4 semaines versus inotersen 284 mg par semaine chez les patients atteints d’ATTRv neurologique. Les résultats intermédiaires de l’étude ont été annoncés comme positifs sur les deux critères primaires à 35 semaines : la diminution de la concentration sérique en tranthyrétine et l’amélioration du mNIS+7. Devant les effets bénéfiques obtenus de ces médicaments dans les ATTRv neurologiques, ces molécules ont été testées dans les formes cardiaques des ATTR héréditaires et sauvages.   ARNsi et amyloses à transthyrétine héréditaires cardiaques et sauvages   Plus récemment, devant l’efficacité de ces traitements sur les formes ATTRv neurologiques, des études ont été réalisées dans les formes cardiaques ATTRv mais également dans les amyloses ATTR sauvages dites séniles.   Le patisiran L’étude APOLLO-B (NCT039 97383) est une étude de phase 3, multicentrique, randomisée, incluant 360 patients (1:1) et contrôlée par placebo qui étudie le patisiran chez les patients ATTRv à forme cardiaque (20 %) et chez les ATTRwt (80 %). Environ 20 % des patients recevaient du tafamidis. Les résultats de l’étude à 1 an ont été dévoilés en septembre 2022. Le critère de jugement principal à mois 12, qui était le test de marche de minutes à pied montre une moindre dégradation que sous placebo de ≈ 14 m. Une stabilité de la qualité de vie qui se dégrade sous placebo. Une diminution de l’augmentation du NT-proBNP était observée par rapport au placebo. Il n’y avait pas de différence significative entre patisiran et placebo à 1 an sur le critère combiné : décès et toutes causes de réhospitalisation et décompensation cardiaque. La place du patisiran dans les amyloses cardiaques à transthyrétine reste à préciser. L’étude se poursuit.   Le révusiran Le révusiran est le premier ARNsi conjugué à la N-acétylgalactosamine (GalNAc) qui est un dérivé du galactose qui se lie au récepteur de l'asialoglycoprotéine (ASGPR) sur les hépatocytes conduisant à une meilleure absorption. Cette avancée permet la réduction de dose et une administration sous-cutanée. Le révusiran a été testé en phase 3 (essai ENDEAVOUR) dans les amyloses cardiaques à transthyrétine héréditaires. Les patients ont été randomisés 2:1 pour recevoir 500 mg de révusiran par jour sous-cutané (n = 140) ou un placebo (n = 66) pendant 5 jours sur une semaine suivis de doses hebdomadaires. L’étude a été arrêtée prématurément après ≈ 6 mois en raison d’une mortalité élevée dans le bras traité par le révusiran (18 décès sous traitement de cause cardiaque) par rapport au bras placebo (2 décès). Le développement du médicament a été interrompu sans qu’une explication physiopathologique soit trouvée.   ARNsi de 2e génération inhibant la production de transthyrétine Le vutrisiran est testé dans un essai de phase 3 contre placebo chez les patients avec amylose à transthyrétine héréditaire et sauvage (HELIOS-B, NCT0415 3149). L’essai est en cours et devrait être en 2024. HELIOS-B est conçu pour évaluer l’efficacité du vutrisiran sur le critère composite de mortalité toutes causes et événements cardiovasculaires au 30e mois. Les patients de l’étude sont randomisés 1:1 pour recevoir soit du vutrisiran 25 mg, soit un placebo, par voie sous-cutanée tous les 3 mois. En parallèle, l’éplontersen est testé dans l’étude de phase 3 C A R D I O - T T R t r a n s f o r m (NCT04136171) chez les amyloses cardiaques à transthyrétine héréditaires et sauvages. Cette une étude randomisée en double aveugle contrôlée par placebo. Le critère de jugement principal est la mortalité cardiovasculaire composite et le taux d’événements cardiovasculaires à 120e semaine. La date d’achèvement de l’étude est estimée en 2024.

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