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COVID-19

19 mai 2020

COVID-19 et maladie thromboembolique veineuse

Léa CACOUB1, Patrice CACOUB2*, Hôpital Lariboisière, Paris

La COVID-19, maladie virale causée par un nouveau coronavirus, le SARS-CoV-2, est considérée comme une pandémie par l’Organisation mondiale de la santé(1-3). L’Europe, et particulièrement la France, est fortement touchée. La pandémie de COVID-19 peut affecter de plusieurs manières la prévention et la prise en charge des maladies thrombotiques, et thromboemboliques artérielle ou veineuse.

Premièrement, les manifestations cliniques de la COVID-19, parmi lesquelles l’hypoxie, peuvent prédisposer les patients à des événements thrombotiques. Les premières données chinoises ont suggéré l’existence de troubles de l’hémostase, pouvant aller jusqu’à une pseudo-coagulation intravasculaire disséminée (CIVD) chez les patients COVID-19(4,5). L’intensité de la réponse inflammatoire et la gravité de la maladie peuvent prédisposer à des événements thrombotiques, comme ce fut le cas lors de précédentes flambées de coronavirus zoonotiques(6,7). Deuxièmement, certaines thérapeutiques actuellement à l’essai dans la COVID-19 peuvent avoir des interactions avec les traitements antiagrégants et anticoagulants. Troisièmement, la pandémie, en raison de l’allocation des ressources ou des recommandations de distanciation sociale, peut avoir un effet collatéral négatif sur la qualité des soins des patients qui ne sont pas atteints de COVID-19 mais qui présentent des événements thrombotiques. Dans cette revue, nous allons nous centrer sur la maladie veineuse thromboembolique (MTEV) au cours de la COVID-19. Incidence de la MTEV au cours de la COVID-19 Peu d’études ont rapporté l’incidence de la MTEV chez les patients atteints de COVID-19. Dans une étude rétrospective réalisée en Chine, parmi 81 patients atteints d’une forme grave de COVID-19 et admis aux soins intensifs, 20 patients (25 %) ont développé une MTEV aiguë ; aucun des patients n’avait reçu de prophylaxie contre la MTEV(8). Dans une étude portant sur 184 patients atteints de forme grave de COVID-19 et provenant de 3 centres médicaux universitaires aux Pays-Bas, les auteurs ont rapporté que 31 % (IC95% [20-41]) des patients ont développé une MTEV aiguë. Tous les patients avaient reçu une prophylaxie pharmacologique, bien qu’un sous-dosage ait été observé dans 2 des 3 centres participants(9). Il est probable que la MTEV soit sous-diagnostiquée chez les patients atteints de COVID-19 graves. En faire le diagnostic est très important, car le SDRA chez les patients atteints de COVID-19 est en soi une étiologie potentielle de vasoconstriction pulmonaire hypoxique, d’hypertension pulmonaire et d’insuffisance ventriculaire droite. Une dégradation supplémentaire du fonctionnement du système vasculaire cardio-pulmonaire due à une EP peut avoir des conséquences extrêmement graves et irréversibles. Diagnostic de MTEV chez les patients COVID-19 Des niveaux élevés de D-dimères sont fréquents chez les patients atteints de COVID-19(10), et ne justifient pas un dépistage systématique de MTEV aiguë en l’absence de manifestations cliniques. Un examen de dépistage doit être rapidement envisagé en cas de symptômes typiques de thrombose veineuse profonde (TVP), d’hypoxémie disproportionnée par rapport à l’atteinte pulmonaire de la COVID et aux pathologies respiratoires préexistantes ou d’apparition d’une dysfonction ventriculaire droite aiguë inexpliquée. Un défi diagnostique se pose chez les patients atteints de COVID-19, car les examens d’imagerie utilisés pour diagnostiquer une TVP ou une EP peuvent être d’accès difficile en raison du risque de transmission de l’infection à d’autres patients ou au personnel de santé, ou en raison de l’instabilité du patient. Les examens d’imagerie peuvent s’avérer difficiles à réaliser dans le cas de patients atteints d’un SDRA grave qui doivent être placés en décubitus ventral. La détérioration de la fonction ventriculaire droite dans ce contexte peut s’avérer critique ; l’échocardiographie permet la recherche d’une éventuelle aggravation d’une dysfonction ventriculaire droite et, dans de rares cas, la présence d’un thrombus dans l’artère pulmonaire(11). Modalités thérapeutiques de la MTEV au cours de la COVID-19 La sélection d’un traitement lors de l’anticoagulation curative nécessite la prise en compte de comorbidités telles que l’insuffisance rénale ou hépatique, la thrombocytopénie et la fonction d’absorption digestive ; le traitement peut changer au cours de l’hospitalisation jusqu’au moment de la sortie de l’hôpital. Chez de nombreux patients atteints de MTEV, l’anticoagulation parentérale (par exemple, l’héparine non fractionnée [HNF]) est préférable car elle peut être temporairement suspendue et n’a pas d’interaction médicamenteuse connue avec les traitements à l’essai pour la COVID-19. Cependant, les préoccupations concernant l’HNF comprennent le temps nécessaire pour obtenir un TCA à l’objectif thérapeutique et l’exposition accrue au SARS-CoV-2 des soignants pour les prises de sang fréquentes. Les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) peuvent être préférées chez les patients pour qui une suspension du traitement pour une procédure invasive est peu probable. Les avantages des anticoagulants oraux directs (AOD) comprennent l’absence de surveillance biologique, la facilité des prises et la gestion des patients ambulatoires. Le risque potentiel (en particulier dans un contexte de défaillance d’organe) peut inclure la détérioration clinique et le manque de disponibilité dans certains centres d’un antidote efficace. Pour les patients sortants, les AOD et les HBPM doivent être privilégiés pour éviter les contacts avec le personnel soignant pour les contrôles d’INR qui sont obligatoires avec les AVK. Quid d’une anticoagulation efficace empirique sans diagnostic de MTEV ? Compte tenu des troubles de l’hémostase évoqués ci-dessus et des observations relatives à des maladies virales antérieures(12), certains cliniciens utilisent l’anticoagulation parentérale thérapeutique à dose intermédiaire ou à dose complète (plutôt que prophylactique) pour les patients atteints de COVID-19(13), en émettant l’hypothèse qu’elle pourrait conférer un bénéfice pour prévenir les thromboses microvasculaires. Cependant, les données existantes sont très limitées, basées sur une analyse de sous-groupe (n = 99) d’une seule étude rétrospective avec un contrôle limité des facteurs de confusion potentiels, suggérant qu’un score de Sepsis Induced Coagulopathy (SIC) de l’ISTH (incluant la numération plaquettaire, le score de SOFA de défaillance d’organe et le TP-INR) ≥ 4 et des D-dimères > 6N, seraient statistiquement associés à une réduction de la mortalité à 28 jours, chez des patients COVID pris en charge en réanimation, traités par 7 jours ou plus d’HPBM(14). Une autre étude chinoise rétrospective sur 81 patients avec une COVID grave hospitalisés en réanimation, suggère que des D-dimères > 1 500 ng/ml ont une sensibilité de 85,0 % et une spécificité de 88,5 % pour la détection des événements TEV(15). Ces 2 études suggèrent qu’une anticoagulation efficace serait bénéfique dans un sous-groupe de patients à haut risque (selon le score de SIC et le taux de D-dimères). La dose optimale chez les patients atteints de COVID-19 grave reste inconnue et justifie des études prospectives. La majorité des experts recommande jusqu’à présent l’anticoagulation prophylactique, bien qu’une minorité considère que la dose intermédiaire ou la dose thérapeutique sont raisonnables. Les équipes spécialisées dans la prise en charge des embolies pulmonaires permettent d’offrir des soins multidisciplinaires aux patients à risque intermédiaire et élevé de MTEV(16,17-19). Pendant la pandémie COVID-19, ces centres experts doivent passer de l’évaluation clinique des patients hospitalisés à des consultations par téléphone ou par télémédecine. Une EP récurrente malgré une anticoagulation optimale, ou une MTEV cliniquement significative dans le cadre de contre-indications absolues à l’anticoagulation seraient parmi les rares scénarios dans lesquels la mise en place d’un filtre cave pourrait être envisagée(20). Même après la mise en place du filtre cave, l’anticoagulation doit être reprise dès que possible, ce qui est souvent fait en augmentant progressivement les doses et en surveillant étroitement la survenue de saignement. Pour les stratégies de reperfusion en cas d’EP aiguë, il convient de suivre les recommandations des sociétés savantes préexistantes. Les patients à risque intermédiaire hémodynamiquement stables (EP à risque intermédiaire-faible, ou EP à risque intermédiaire-élevé selon la classification ESC)(16,21-23) doivent être pris en charge dans un premier temps par une anticoagulation efficace et une surveillance étroite. En cas de détérioration ultérieure, il faut envisager une fibrinolyse systémique de secours, avec comme alternative des thérapeutiques invasives par cathétérisme de l’artère pulmonaire. Pour les patients présentant une instabilité hémodynamique manifeste (EP à haut risque selon la classification ESC)(16,21-23), une fibrinolyse systémique est indiquée, les traitements par cathétérisme étant réservés aux scénarios dans lesquels la fibrinolyse systémique n’est pas réalisable. La mise en place d’une oxygénation par membrane extracorporelle (ECMO) au lit du malade est préférable dans les cas de positivité à la COVID-19 connue ou de suspicion d’infection, plutôt que des stratégies nécessitant l’utilisation d’un laboratoire de cathétérisme ou d’un bloc opératoire(24). La grande majorité des patients atteints de TVP aiguë symptomatique doivent être traités par anticoagulation efficace, avec un traitement à domicile si possible. Les quelques patients qui peuvent nécessiter des techniques endovasculaires aiguës (fibrinolyse locale ou embolectomie) sont ceux qui présentent une phlébite ou des symptômes véritablement réfractaires(25). Stratification du risque de MTEV chez les patients COVID-19 Pendant l’hospitalisation pour une pathologie aiguë, y compris pour une pneumonie, les patients présentent un risque accru de MTEV(16,26) et l’anticoagulation prophylactique permet de réduire ce risque(27-31). Plusieurs outils de stratification du risque sont disponibles pour l’évaluation du risque de MTEV dans ce contexte (par exemple, les modèles Caprini, IMPROVE et Padua)(32-37). Une étude récente chinoise, utilisant le modèle de Padoue, a rapporté que 40 % des patients hospitalisés avec une COVID-19 étaient à haut risque de MTEV(38). Tous les patients hospitalisés pour une COVID-19, présentant une insuffisance respiratoire ou des comorbidités (cancer actif, insuffisance cardiaque)(62), les patients alités et ceux nécessitant des soins intensifs doivent bénéficier d’une prophylaxie de la MTEV, sauf contre-indication(39-41). L’OMS recommande une prophylaxie quotidienne par HBPM ou biquotidienne par une HNF sous-cutanée(42). Si la prophylaxie pharmacologique est contre-indiquée, la prophylaxie mécanique (par compression pneumatique intermittente) doit être envisagée chez les patients immobilisés(42,43). L’oubli de doses de la prophylaxie pharmacologique est courant et est probablement associé à un pronostic plus péjoratif(44). Le schéma posologique en une seule prise quotidienne d’HBPM peut être avantageux par rapport à l’HNF en 2 prises. Le risque de MTEV chez les patientes enceintes atteintes de COVID-19 mérite une attention particulière dans une situation déjà à risque(45-47). Après la sortie de l’hôpital pour une pathologie aiguë, la prolongation de la prophylaxie avec une HBPM(48) ou des AOD(49-52) peut réduire le risque de MTEV, au prix d’une augmentation des saignements, y compris des saignements majeurs(53,54). Bien qu’aucune donnée spécifique à la COVID-19 ne soit disponible, il est souhaitable d’employer une stratification individualisée du risque hémorragique et thrombotique, et de considérer une prophylaxie prolongée (jusqu’à 45 jours) pour les patients présentant un risque élevé de MTEV (par exemple, mobilité réduite, comorbidités telles que cancer actif et pour certains auteurs, des D-dimères > 2 fois limite supérieure de la normale) avec un faible risque de saignement(52,55,56). Le rôle de la thromboprophylaxie pour les patients en quarantaine à domicile pour une atteinte non grave de COVID-19 mais avec des comorbidités importantes, ou pour les patients sans COVID-19 qui sont moins actifs en raison de la quarantaine est incertain. La prophylaxie pharmacologique doit être réservée aux personnes les plus à risque, surtout celles à mobilité réduite et ayant des antécédents de MTEV ou une tumeur maligne active. Modifications des paramètres de l’hémostase au cours de la COVID-19 Les anomalies de l’hémostase les plus importantes avec la COVID-19 comprennent des thrombocytopénies(57) et des taux élevés de D-dimères(58). Elles ont été associées à un risque accru de ventilation mécanique, d’admission en unité de soins intensifs (USI), et de décès. Les données concernant les autres paramètres de la coagulation sont souvent contradictoires(59,60). La gravité de la maladie a été associée à un allongement du temps de prothrombine (TP) et de l’INR(61-63), du temps de thrombine (TT)(64), et à un raccourcissement du TCA(61,65-67). Récemment, Tang et coll.(68) ont évalué 183 patients COVID-19, dont 21 (11,5 %) compliqués de décès. Parmi les différences notables entre les patients décédés et ceux qui ont survécu on note des niveaux plus élevés de D-dimères et de produits de dégradation de la fibrine (PDF) (augmentation de 3,5 et 1,9 fois, respectivement) et un allongement du TP (de 14 %). De plus, 71 % des patients atteints de COVID-19 et décédés avaient des critères de CIVD selon les critères définis par l’International Society on Thrombosis and Haemostasis (ISTH)(69), contre seulement 0,6 % chez les survivants. Ces troubles de l’hémostase concourent à certaines formes de coagulopathie qui peuvent prédisposer à la survenue d’événements thrombotiques (Illustration centrale). Néanmoins, on ne sait pas encore si ces troubles de l’hémostase sont un effet spécifique du SARS-CoV-2 ou une conséquence de l’orage cytokinique qui entraîne un syndrome de réponse inflammatoire systémique (SIRS), comme observé dans d’autres maladies virales(70,73). Les troubles de l’hémostase observés pourraient être liés à une dysfonction hépatique(74). Une étude récente a décrit trois cas de maladie sévère à COVID-19 avec infarctus cérébral, associé à une ischémie bilatérale des membres, dans un contexte d’anticorps antiphospholipides élevés, mais d’isotype IgA et sans lupus anticoagulant(75). Plusieurs traitements sont actuellement à l’essai dans la COVID-19, en particulier pour les patients qui développent une maladie grave. Certains de ces médicaments ont des interactions cliniques importantes avec les anticoagulants. Certains de ces traitements à l’essai ont été associés à un sur-risque ou à un risque diminué d’événement thrombotique ou de thrombocytopénie dans des études antérieures sur des populations non COVID-19. Par exemple, le bévacizumab, un anticorps monoclonal qui se lie au facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) est associé à un risque accru de MTEV(76,77). L’hydroxychloroquine, qui a récemment obtenu une autorisation d’urgence d’utilisation par la Food and Drug Administration (FDA) aux États-Unis pour le traitement de la COVID-19, a des propriétés antithrombotiques, en particulier sur les anticorps antiphospholipides(78). Le lopinavir/ritonavir peut affecter le choix et la posologie de certains anticoagulants. Les antagonistes de la vitamine K, l’apixaban, et le bétrixaban peuvent nécessiter un ajustement de dose, tandis que l’edoxaban et le rivaroxaban ne doivent pas être administrés. Le tocilizumab, un inhibiteur de l’IL-6, ne nécessite aucun ajustement de la dose d’anticoagulant. Il n’y a pas d’interaction médicamenteuse majeure entre les traitements actuellement à l’essai de la COVID-19 et les anticoagulants injectables. Gestion des anticoagulants au cours des formes graves de COVID-19 Le risque de MTEV, qui est accru chez les patients atteints de maladies graves, est probablement encore plus élevé chez les patients atteints de formes graves du SARS-CoV-2. En soins intensifs, les troubles de l’hémostase, l’immobilité, un état inflammatoire systémique, la ventilation mécanique et les cathéters veineux centraux contribuent au risque de MTEV(79-81). Les carences nutritionnelles et l’insuffisance hépatique peuvent interférer avec la production de facteurs de coagulation(82). Les altérations de la pharmacocinétique en raison de facteurs liés à l’absorption, au métabolisme et à l’élimination rénale (ou hépatique) de ces médicaments dans le cadre d’une défaillance d’organe chez les patients graves peuvent nécessiter un ajustement de la dose d’anticoagulant(83). L’anticoagulation parentérale est recommandée dans la plupart des cas où un traitement anticoagulant est nécessaire pour une maladie thrombotique connue. L’HNF peut être utilisée chez les patients pour qui un acte invasif est envisagé ou dont la fonction rénale se détériore. Si aucune procédure invasive urgente n’est prévue, les HBPM sont une alternative raisonnable(84). Chez les patients nécessitant une ECMO, une anticoagulation est souvent nécessaire pour maintenir la perméabilité du circuit, en particulier en cas de faible débit. Les taux de complications sont inconnus chez les patients atteints du SARS-CoV-2, mais dans d’autres populations souffrant d’insuffisance respiratoire les taux de thrombose et d’hémorragie peuvent atteindre respectivement 53 % et 16 %(85). Les données limitées disponibles sur les résultats de l’ECMO chez les patients atteints du SARS-CoV-2 suggèrent un très mauvais pronostic, avec 5 décès sur 6 patients dans une série et 3 sur 3 dans une autre(86,87). Les données actuelles sont insuffisantes pour recommander des cibles d’anticoagulation pour les patients atteints de COVID-19 nécessitant une ECMO(88). Le diagnostic de CIVD peut être établi en utilisant le calculateur de score de CIVD de l’ISTH(69). Le suivi régulier en laboratoire de la numération plaquettaire, du temps de Quick, des D-dimères et du fibrinogène chez les patients atteints de COVID-19 est important pour diagnostiquer une aggravation de la coagulopathie. Les surinfections bactériennes doivent être traitées de manière agressive. La prophylaxie par HBPM peut diminuer la production de thrombine et modifier l’évolution de la CIVD. Les résultats préliminaires, bien que le nombre d’événements soit faible et l’adaptation limitée, suggèrent une réponse favorable de la prophylaxie par HBPM sur la CIVD(68,89). Les agents antiplaquettaires à action prolongée doivent être arrêtés chez la plupart des patients atteints de CIVD, sauf s’ils s’avèrent indispensables (par exemple, en cas de SCA récent et/ou d’implantation d’un stent). Pour les patients présentant une COVID-19 modérée ou sévère et une indication à une bithérapie antiplaquettaire (par exemple, angioplastie coronaire au cours des trois derniers mois ou IDM récent) avec une CIVD suspectée ou confirmée sans hémorragie manifeste, les décisions relatives au traitement antiplaquettaire doivent être discutées au cas par cas. En général, il est raisonnable de poursuivre la bithérapie antiplaquettaire si les plaquettes ≥ 50 000/mm3, de le réduire à un seul traitement antiplaquettaire si le nombre de plaquettes est entre 25 000 et 50 000/mm3, et de l’arrêter si le nombre de plaquettes est < 25 000/mm3. Ces propositions peuvent être révisées à la hausse ou à la baisse en fonction du risque relatif individualisé de complications thrombotiques liées au stent par rapport au risque hémorragique. Les saignements cliniquement manifestes sont rares dans le cadre de la COVID-19. Si une hémorragie se produit dans le cadre d’une CIVD associée à la COVID-19, la transfusion de produits sanguins doit être envisagée comme pour toute coagulopathie septique(90). Les principaux piliers de la transfusion de produits sanguins sont : – (i) concentrés plaquettaires pour maintenir une numération plaquettaire > 50 × 109/l chez les patients atteints de CIVD avec saignement ou > 20 × 109/l chez les patients présentant un risque élevé de saignement ou nécessitant des procédures invasives ; – (ii) du plasma frais congelé (PFC) (15-25 ml/kg) chez les patients présentant des saignements actifs avec un temps de Quick allongé et/ou un rapport TCA > 1,5 fois la normale ou une diminution du fibrinogène (< 1,5 g/l) ; – (iii) du concentré de fibrinogène ou du cryoprécipité chez les patients présentant une hypofibrinogénémie grave persistante (< 1,5 g/l) ; – (iv) du concentré de complexe prothrombinique (CCP) si la transfusion de PFC n’est pas possible. L’acide tranexamique ne devrait pas être utilisé en routine dans les CIVD associées à la COVID-19. En pratique Les événements liés à une MTEV sont particulièrement fréquents au cours de la COVID-19, notamment dans les formes sévères de la maladie. Les mécanismes physiopathologiques sous-jacents sont incomplètement élucidés. Certaines particularités thérapeutiques doivent être connues pour optimiser la prise en charge. Figure 1. Mécanismes potentiellement impliqués dans la coagulopathie et la thrombose dans la COVID-19. A. Le SARS-CoV-2 active la réponse inflammatoire, entraînant la libération de médiateurs de l’inflammation. S’ensuivent l’activation endothéliale et hémostatique, avec une baisse des taux de TFPI et une augmentation du taux de facteur tissulaire. La réponse inflammatoire à une infection sévère induit une thrombopénie et une lymphopénie. Les lésions hépatiques peuvent entraîner une baisse de production des facteurs de la coagulation et une augmentation du taux d’antithrombine. B. La COVID-19 peut entraîner des troubles de l’hémostase et une augmentation de la troponine. C. Un état d’hypercoagulabilité peut aboutir aux événements thromboemboliques veineux, infarctus du myocarde, et une coagulation intravasculaire disséminée. D’après Bikdeli B et al. COVID-19 and thrombotic or thromboembolic disease: implications for prevention, antithrombotic therapy, and follow-up. J Am Coll Cardiol 2020 Apr 15. Cardiologie Pratique : publication avancée en ligne.

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