Prise en charge de la MTEV

Quel monitorage ? À dose prophylactique, on observe un allongement du temps de Quick et du temps de céphaline activée, contrairement au fondaparinux, car c’est un inhibiteur direct capable d’inhiber le facteur Xa libre et déjà fixé au caillot, si bien qu’il retarde la genèse de thrombine au sein même du caillot. Il existe une variabilité en termes d’impact pharmacologique sur l’allongement des temps de coagulation selon les caractéristiques d’âge, de sexe, de poids des individus, mais la fenêtre thérapeutique très large explique que cela n’influe pas sur les résultats du traitement. En fonction du réactif utilisé, l’appréciation du résultat diffère ; toutefois, l’allongement du TP peut être évalué en utilisant des plasmas calibrés en rivaroxaban : en fonction d’un temps chez le malade, on obtient une concentration de rivaroxaban en ng/ml. Toutefois, ces mesures ne sont pas validées. L’action anti-Xa du rivaroxaban est tellement puissante qu’elle influe sur les autres facteurs de la coagulation. De même, des artefacts ont été mis en évidence sur certains tests explorant la coagulation. L’inhibition du facteur Xa est dose-dépendante, quasiment linéaire ; un test a été développé, nécessitant un kit spécial, qui permet de déterminer l’activité anti-Xa du rivaroxaban pour une prise orale de 10 mg, donnant une concentration en rivaroxaban en ng/ml. La génération de thrombine est une évaluation cinétique ; sous rivaroxaban, on obtient une inhibition progressive. Les résultats diffèrent in vitro et ex vivo, avec un retard plus important ex vivo, si bien que l’impact ex vivo n’est pas un juste reflet de l’activité du rivaroxaban. La prolongation du temps de Quick dépend des réactifs utilisés, mais aussi du délai entre le test et la prise de sang. En prophylaxie à 10 mg/j, on a des concentrations moyennes au pic de 120 ng/ml et en curatif à la dose de 20 mg/j des C max moyennes de 220 ng/ml. En résiduel, les concentrations sont similaires en curatif et en prophylaxie.   Une activité anticoagulante neutralisable Aujourd’hui, une surveillance régulière ne s’impose pas avec le rivaroxaban. Toutefois, son impact sur les tests de coagulation doit nous amener à réfléchir. Si l’on doit arrêter le produit, il faut savoir que 75 % de la dose reçue sont éliminés en 24 heures. Pour neutraliser l’effet anticoagulant, on peut utiliser un antidote d’anti-Xa modifié de très haute affinité (type PRT064445, Portola), un concentré de PPSB (type complexe prothrombinique Feiba®) ; le Novoseven® est possible mais non validé. Une étude chez des volontaires sains a montré que l’administration de Feiba® permet une normalisation des temps de coagulation en 15 minutes. Pourraient bénéficier, dans des situations bien précises, d’une exploration par des tests de la coagulation, les patients âgés, ou insuffisants rénaux ou hépatiques, ou de poids extrêmes, les sujets ayant une complication hémorragique faisant suspecter un surdosage (kétoconazole, itraconazole et ritonavir en particulier sont de puissants inhibiteurs de la protéine Pgp), de même que les échecs thérapeutiques, afin d’éliminer un défaut d’observance, une interaction médicamenteuse, un sous-dosage. Les tests globaux sont relativement limités ; il existe aujourd’hui des plasmas calibrés pour l’activité anti-Xa. Si un test de coagulation global est normal, on peut être rassuré. Le test peut être réalisé au pic ou avant la prise de rivaroxaban. Au total, le monitoring n’est pas indispensable, mais il est possible de le réaliser grâce aux tests dédiés. Il n’y a pas d’antidote spécifique, mais l’effet anticoagulant est neutralisable. Éviter le mésusage qui est encore aujourd’hui responsable de la majeure partie des accidents hémorragiques publiés, avec la prise concomitante de médicaments non autorisés, reste la meilleure attitude à adopter.   Symposium avec le soutien du laboratoire Bayer