Les questions que se posent les cardiologues

Comment expliquer l’INR instable ? En France, près de 600 000  patients sont sous anticoagulant oral, en particulier la fluindione prescrite chez 80 % d’entre eux. L’équilibre atteint avec la fluindione est légèrement plus rapide à obtenir qu’avec la coumadine. La vitamine K, une fois utilisée, est réduite par la vitamine K époxyde-réductase (VKER), laquelle est le site d’action des antivitamines qui bloquent la régénération de la vitamine K réduite. La warfarine, par exemple, est métabolisée par le Cyt P450 2C9 avant d’aller bloquer la VKER. Dans ce système, il existe deux facteurs de variabilité intrinsèque intra-individuelle qui sont les polymorphismes génétiques de la VKER et du Cyt P450 2C9. Par exemple, chez des patients ayant une VKER fonctionnelle, on aura besoin de beaucoup moins de coumadine que chez des patients dont la VKER fonctionne mal ; le Cyt P450 2C9 est aussi sujet à des polymorphismes, si bien que certains sujets métabolisent mal les anticoagulants, et peuvent avoir une anticoagulation plus importante. Ces variations individuelles n’empêchent pas d’avoir un INR stable en réajustant très tôt les doses du traitement anticoagulant. D’autres facteurs influent sur la coagulation tels que l’âge, le sexe et le poids. Les femmes de petit poids ont ainsi besoin de moins d’anticoagulant. Les facteurs alimentaires (brocoli, tomates, épinards, laitue, choux) représentent une part peu importante de la variabilité de l’INR. Il peut aussi y avoir des interactions médicamenteuses, particulièrement chez les sujets âgés polymédicamentés, par déplacement des protéines porteuses (les AVK sont fixés à 99 %), modification de la flore intestinale sous l’effet de médicaments comme les antibiotiques, prise concomitante d’inhibiteurs ou activateurs enzymatiques qui agissent sur le Cyt P450 2C9 ou 3A4, telle l’amiodarone, apports externes en vitamine K ou modifications des conditions cliniques qui interfèrent avec l’INR (cancer, insuffisance cardiaque, diarrhée), mais aussi la prise de paracétamol. Au-delà de ces causes d’INR instable, la première est le défaut d’observance.   Qu’est-ce qu’un bon bêtablocage ? Les bêtabloquants forment l’une des classes thérapeutiques les plus hétérogènes. Il faut donc choisir en premier un bon bêtabloquant que l’on connaît bien, lequel devrait être universel, donc être actif dans l’HTA, l’angor et l’insuffisance cardiaque. Seuls le métoprolol et le bisoprolol répondent à ces caractéristiques. Hormis l’efficacité, la tolérance doit être prise en compte ; au-delà de la bronchoconstriction dans l’asthme réactif, figurent la dysfonction érectile et l’insulinorésistance, et c’est à chacun en fonction de son expérience que revient le choix. Il faut aussi utiliser des bêtabloquants ayant une forte biodisponibilité, en effet, ils n’ont pas tous la même (50 % avec le métoprolol, 90 % avec le bisoprolol). Dans l’HTA, l’objectif sous bêtabloquant est la réduction des chiffres de pression artérielle, et dans l’insuffisance cardiaque, le traitement est ajusté grâce à des bêtabloquants disponibles en petits dosages, en faisant une titration progressive qui se fait non sur l’efficacité mais sur la tolérance (PA, FC et interrogatoire). La stratégie de sursaturation des récepteurs n’est pas acceptable. Quant à la FC, il s’agit de l’une des variables d’ajustement, mais ce n’est pas le but du traitement bêtabloquant.   La plaque : est-ce bien la cible thérapeutique ? Oui, la plaque est bien responsable de l’occlusion coronaire dans les SCA ST+, comme dans les ST-, dans l’angor d’effort où elle provoque une sténose coronaire et dans les accidents emboliques cérébraux (thrombus de plaque embolisé). La progression de la plaque est peu facile à ralentir ; il existe toutefois une relation entre les LDL et les dimensions de la plaque. Pour stabiliser les plaques, certaines statines ont démontré un effet. Les antiplaquettaires ou les anticoagulants sont capables de diminuer la thrombogénicité de la plaque. Toutefois, il n’y a pas forcément de relation entre la réduction de la plaque et les événements cliniques, si bien qu’il faut d’abord se fier aux études cliniques de morbi-mortalité.   L’inobservance a-t-elle un coût ? L’inobservance est un problème majeur, avec de lourdes conséquences médico-économiques ; elle augmente très significativement la morbi-mortalité cardiovasculaire. Une étude observationnelle française en postinfarctus a montré que l’adhésion au traitement par statines diminue de 38 % la mortalité toute cause et les réadmissions. Les raisons sont non seulement liées à l’absence de prise du médicament et aussi au fait que les patients qui n’observent pas le traitement sont différents des patients observants. La comparaison de deux grandes cohortes européennes de patients ayant une hypercholestérolémie familiale (2004/2009) est exemplaire : en 2004, le traitement hypercholestérolémiant était instauré vers l’âge de 42 ans en moyenne et la mortalité coronarienne était triplée ; en 2009, le pourcentage de patients mis sous statines est plus important, sans doute en raison de l’amélioration du dépistage et, surtout, le traitement est instauré plus précocement, ce qui se traduit par une quasi-disparition du sur-risque de mortalité coronarienne dans cette population à très haut risque. Globalement, la rentabilité du traitement en prévention primaire par statines est indiscutable, comme l’a montré une étude médico-économique (BMJ 2011 ; 342 : 1672). La pleine adhésion au traitement diminue le coût de la prévention d’environ 25 %. Nous manquons toutefois d’études pragmatiques évaluant les moyens pour améliorer l’observance des traitements. Une revue Cochrane (2010) de 11 études randomisées donne quatre pistes : la simplification du schéma thérapeutique, l’amélioration de l’information des patients, les techniques de renforcement et l’éducation thérapeutique. Symposium avec le soutien du laboratoire Merck Serono