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Congrès et symposiums

Publié le 02 mar 2004Lecture 7 min

Quoi de neuf dans les traitements hypolipémiants

M. FARNIER, Point Médical, Dijon

Si l’étude REVERSAL (voir Cardiologie Pratique n° 670) a dominé les dernières sessions de l’AHA, d’autres informations intéressantes ont été présentées concernant diverses classes médicamenteuses, les statines restant toujours, de loin, la famille qui fait l’objet des recherches les plus intensives.

Statines et prévention cardio-vasculaire   Statines et effets pléiotropes De nombreux effets pléiotropes ont été décrits avec les statines et des études réalisées, surtout chez l’animal, ont suggéré que certains de ces effets pourraient être indépendants de l’abaissement du cholestérol. Toutefois, il n’est pas formellement démontré que les statines aient des effets antiathéromateux non liés à l’abaissement des LDL chez l’homme. En effet, de façon inévitable, un traitement par statine abaisse les taux plasmatiques de LDL cholestérol (LDL-C) et il est, de ce fait, difficile de mettre en évidence chez l’homme un effet antiathéromateux indépendamment de l’effet lipidique. À titre d’exemple, dans l’étude REVERSAL, comparé à la pravastatine 40 mg, le traitement par atorvastatine 80 mg abaisse plus à la fois le LDL-C et la CRP, et il n’est pas possible de déterminer la part respective du bénéfice provenant de la variation d’un paramètre ou de l’autre.     • De ce fait, des modèles animaux proches de l’homme sont intéressants pour apporter des éléments de réponses et Kitamoto (Abst. 104) a réalisé une étude chez le singe en adaptant la diète athérogène de telle façon que le niveau plasmatique de cholestérol reste constant dans les divers groupes (groupe témoin, groupes traités par pravastatine 1 mg/kg et 10 mg/kg et groupe traité par un gène mutant de la protéine MCP1 pour bloquer l’adhésion des monocytes à l’endothélium). L’infiltration en macrophages de l’intima artérielle a été moindre dans les groupes traités par pravastatine et par le mutant de MCP1, alors qu’à niveau de cholestérol identique, les singes du groupe témoin ont eu plus d’infiltration macrophagique dans l’intima artérielle. • D’autres données chez l’homme militent en faveur d’effets pléiotropes qui pourraient être, pour une part, indépendants de l’abaissement du cholestérol : - dans l’étude de Tani (Abst. 101), la réduction du volume des plaques coronaires sous pravastatine est corrélée au nombre de leucocytes sanguins mais pas aux variations des paramètres lipidiques ; - Martin-Ventura (Abst. 107) a rapporté qu’un traitement court (4 semaines) par atorvastatine 80 mg/j, induit une diminution de marqueurs inflammatoires, à la fois dans le plasma et dans les plaques carotidiennes chez des patients avec sténose carotidienne de plus de 70 % comparés à un groupe traitement usuel.   Statines chez l’enfant atteint d’hypercholestérolémie familiale Des études d’efficacité biologique des statines chez des enfants atteints d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote ont déjà été publiées, mais jusqu’alors aucune étude n’avait évalué l’évolution de l’athérosclérose chez l’enfant. Or, dans l’hypercholestérolémie familiale hétérozygote, l’augmentation de l’épaisseur intima-media carotidienne (IMT) a lieu dès l’enfance. Dans une étude, 214 enfants atteints d’hypercholestérolémie familiale et âgés de 8 à 18 ans ont été randomisés soit sous placebo, soit sous pravastatine 20 à 40 mg par jour (Wiegman, Abst. 2406). Sous pravastatine, la réduction moyenne de LDL-C a été de 24,1 % et une régression significative de l’IMT a été enregistrée par rapport à l’évolution sous placebo au terme des 2 ans de traitement. Statines et HDL Toutes les statines n’ont pas le même effet vis-à-vis de l’augmentation des taux de HDL cholestérol et le mécanisme de l’effet des statines sur les HDL reste encore discuté. • Mauger (Abst. 932) a comparé l’effet de la simvastatine et de l’atorvastatine sur la cinétique de l’apoA1 chez 7 hommes traités en double aveugle sur deux périodes avec cross-over, soit par atorvastatine 40 mg, soit par simvastatine 80 mg, pour obtenir des baisses comparables de LDL-C (– 47 % dans les deux groupes). Après 8 semaines, le traitement par simvastatine 80 mg induit une augmentation significative de la production d’apoA1 de 12 %, comparativement à l’atorvastatine, sans différence significative sur la vitesse de catabolisme fractionné de l’apoA1. Ce type d’études cinétiques permet de mieux préciser l’impact des traitements sur le métabolisme des HDL. • La protéine de transfert CETP intervient dans le métabolisme des HDL et un traitement par statine agit également sur cette protéine : 281 patients avec hypercholestérolémie familiale ont été traités pendant 2 ans soit par simvastatine 40 mg, soit par atorvastatine 80 mg pour évaluer l’évolution de l’IMT et de la CETP (de Grooth, Abst. 936). Le taux de base de CETP est positivement associé à la progression de l’IMT après 2 ans de traitement, et le traitement par statine induit une réduction plus prononcée de la CETP pour les patients dont les taux de base sont les plus élevés. Cette étude milite en faveur d’un rôle athérogène de la CETP en cas d’hypercholestérolémie familiale hétérozygote et ces patients devraient pouvoir tirer bénéfice dans l’avenir de nouveaux inhibiteurs de la CETP en cours de développement.   Acides gras oméga-3 et prévention cardio-vasculaire Lors d’une session plénière sur ce sujet, Harris a rappelé que l’American Heart Association a clairement pris position pour recommander la consommation régulière de poissons ou d’huiles de poissons enrichies en acides gras oméga-3 pour la prévention des maladies cardio-vasculaires mortelles et des morts subites. Les mécanismes évoqués pour expliquer la protection cardio-vasculaire de ces acides gras oméga-3 comprennent : - la diminution des triglycérides aussi bien à jeun qu’en postprandial, - un effet antiagrégant plaquettaire, - un effet favorable sur la dysfonction endothéliale, - des effets anti-inflammatoires, - des effets antiarythmiques, - voire des effets de régulation de la pression artérielle. Plusieurs travaux fondamentaux consacrés à certains de ces effets biologiques ont été présentés lors de l’AHA, mais l’étude la plus importante a été celle de Raitt (session plénière) qui, sur la base des arguments d’effets antiarythmiques des acides gras oméga-3, a étudié l’effet d’une supplémentation sur l’incidence des tachycardies ventriculaires (TV) et des fibrillations ventriculaires (FV) chez des patients avec défibrillateur implantable et ayant eu des épisodes récents de TV ou de FV. Deux cents patients ont été randomisés soit sous supplémentation d’huile de poissons (1,8 g/j), soit sous placebo (huile d’olive) et suivis pendant 2 ans. Le critère principal était le temps de survenue de la première récidive de tachycardie sous forme de TV ou de FV : contrairement à ce qui était espéré, cette étude n’a pas montré de bénéfice d’une supplémentation en huile de poissons sur le critère principal de l’étude. Même, dans le sous-groupe de patients recrutés sur la base d’un premier épisode de TV, les taux de récidives étaient significativement plus élevés (p = 0,007) dans le groupe traité par huile de poissons. Cette étude n’avait pas la puissance suffisante pour évaluer les événements mortels, mais une tendance favorable (p = 0,09) apparaît dans le groupe supplémenté en huile de poissons, confirmant ainsi plutôt les données des études épidémiologiques. Cette étude ne permet donc pas d’expliquer les mécanismes de prévention de la mort subite observés dans d’autres essais. Cela ne remet toutefois pas en cause le bénéfice d’une consommation régulière de poissons en tant que nutriment.   Nouvelles approches thérapeutiques   Ézétimibe L’ézétimibe est le premier représentant d’une nouvelle famille d’hypolipémiant, celle des inhibiteurs de l’absorption intestinale du cholestérol. L’ézétimibe est surtout indiqué en association avec une statine et une étude pilote a évalué l’efficacité de l’ézétimibe 10 mg en association avec la simvastatine 20 mg chez 203 patients avec insuffisance rénale chronique. Au terme d’un traitement de 6 mois, l’addition d’ézétimibe à la simvastatine a entraîné, par rapport à la simvastatine seule, une réduction complémentaire et significative du LDL-C (– 14 %), du cholestérol total (– 10 %) et des triglycérides (– 14 %). La tolérance de l’association a été excellente et, de ce fait, une large étude de prévention des événements vasculaires majeurs, l’étude SHARP, a été initiée pour évaluer le bénéfice de l’association ézétimibe 10 mg et simvastatine 20 mg chez environ 9 000 patients avec insuffisance rénale (Landray, Abst. 3325).   Niacine L’étude de régression angiographique HATS a évalué le bénéfice de l’association simvastatine et niacine sur l’évolution des lésions athéromateuses coronaires. Une analyse complémentaire de cette étude permet de mettre en évidence le rôle de l’association simvastatine-niacine sur la transformation des LDL petites et denses à haut risque athérogène en LDL de grande taille (Brown, Abst. 934). Dans cette analyse, la taille des LDL est un élément prédictif majeur de la progression de la sténose coronaire et des événements cliniques. De plus, une régression de la sténose coronaire intervient préférentiellement chez les patients qui ont le plus de LDL de grande taille durant le traitement par l’association simvastatine et niacine. Une forme à libération prolongée de niacine est en cours d’introduction en Europe et la niacine sera ainsi une nouvelle possibilité thérapeutique en association avec une statine chez des patients à haut risque cardio-vasculaire, en particulier en prévention secondaire.   Peptides mimant l’apoA1 Une nouvelle voie thérapeutique prometteuse est la recherche de peptides synthétiques mimant la structure de l’apoA1. Dans des modèles animaux, ces peptides induisent la formation de particules semblables à des HDL de petite taille qui devraient permettre de favoriser le transport inverse du cholestérol (Navab, Abst. 1101). De nombreuses présentations ont d’ailleurs été consacrées à ces thérapies du futur pour augmenter les HDL et le transport inverse du cholestérol en agissant soit sur les transporteurs ABCA1, soit sur la synthèse de l’apoA1, soit par infusion de peptides synthétiques mimant l’apoA1.

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