Mort subite postinfarctus avec dysfonction ventriculaire gauche - Les enseignements de l'étude VALIANT

L'avènement des techniques de reperfusions coronariennes, associé aux progrès des stratégies thérapeutiques (bêtabloquants, bloqueurs du système rénine-angiotensine, antiagrégants plaquettaires), a modifié profondément le pronostic des patients présentant un syndrome coronarien aigu. Cependant, les patients présentant une insuffisance cardiaque résiduelle et/ou une altération marquée de la fonction systolique conservent un pronostic péjoratif, qui n’a pas été parfaitement précisé depuis l’apparition des stratégies modernes de prise en charge de l’infarctus myocardique. Les résultats des études ayant évalué les bénéfices cliniques des défibrillateurs implantables chez les patients ayant une FEVG diminuée (< 40 %) ne sont pas univoques. Des bénéfices cliniques démontrés dans les études MUSTT chez des patients coronariens avec une FEVG < 40 % et une tachycardie ventriculaire soutenue inductible, et MADIT-II, dans laquelle l’implantation empirique chez des patients coronariens avec une FEVG < 30 % entraîne une réduction significative des morts subites. Ces résultats positifs n’ont pas été retrouvés dans l’étude DINAMIT. Il n’en demeure pas moins que les défibrillateurs implantables semblent apporter des bénéfices sur la prévention de la mort subite, mais il convient d’optimiser leurs indications, dans une période où les contraintes pharmaco-économiques sont plus que jamais d’actualité. Les investigateurs de l’étude VALIANT ont donc étudié la prévalence actuelle de la mort subite chez les patients en postinfarctus avec dysfonction VG, et la relation précise entre le risque de mort subite et le degré d’altération de la fonction systolique VG.   Étude de la mort subite dans VALIANT   Méthode Une étude de la prévalence de la mort subite en fonction du temps avec analyse de l’importance du degré d’altération de la fonction systolique a été réalisée pour les 14 609 patients coronariens, présentant un infarctus du myocarde avec une FEVG < 40 %, enrôlés dans l’étude VALIANT. Les patients, inclus entre décembre 1998 et juin 2001, avaient tous une FEVG < 40 % et/ou des signes cliniques et/ou radiologiques d’insuffisance cardiaque au décours de leur infarctus du myocarde. Au total, 94 patients ont été exclus car ils bénéficiaient déjà d’un défibrillateur implantable. Un comité central a revu en aveugle tous les épisodes de décès et d’arrêts cardiaques ressuscités, données fournies par les centres d’inclusion. Les décès ont été classés en décès non cardiovasculaires et décès cardiovasculaires, ces derniers étant ensuite catégorisés en mort subite, décès secondaires à un infarctus myocardique, à un épisode d’insuffisance cardiaque, à un accident vasculaire cérébral, ou d’une autre origine. La mort subite a été définie comme survenant « brutalement et de façon inattendue » chez un patient auparavant stable cliniquement, et incluait une mort brutale devant témoins (avec ou sans documentation de troubles rythmiques) ou une mort brutale sans témoin, si le patient avait été examiné dans les 24 h précédentes et ne présentait pas de signe prémonitoire d’infarctus du myocarde, d’insuffisance cardiaque ou d’autres causes de décès. L’arrêt cardiaque ressuscité (ACR) était défini par un arrêt cardiaque pour lequel les soins prodigués permettaient un retour à la conscience et des fonctions cognitives, même brièvement. La durée moyenne de suivi a été de 24,7 mois. Les épisodes de mort subite et d’ACR ont été regroupés pour l’analyse statistique. Rappelons que la FEVG avait été déterminée avant randomisation entre les groupes de traitement dans un délai moyen de 5 jours après l’infarctus myocardique, pour 11 256 patients : 9 095 avaient bénéficié d’une échocardiographie, 272 d’une ventriculographie isotopique, 1 889 patients avaient vu leur FEVG déterminée par une ventriculographie. L’analyse de l’incidence et du délai de survenue de la mort subite et des ACR a été réalisée pour les patients dont la FEVG était documentée, et qui ont été répartis en 3 groupes pour l’analyse statistique : • un groupe dont la FEVG était < 30 %, • un deuxième groupe pour lequel la FEVG était comprise entre 31 et 40 %, • un troisième groupe avec une FEVG > 40 %. L’incidence des morts subites a été évaluée pour chaque en subdivisant le suivi en périodes d’études et en l’exprimant en pourcentage par mois.   Résultats Parmi les 14 609 patients inclus, 7 % (n = 1 067) ont eu une mort subite (n = 903) ou un arrêt cardiaque ressuscité (n = 164). Parmi ce groupe de 1 067 patients, la mort subite ou l’ACR constituait le premier évènement clinique après l’infarctus pour 60 % (n = 643) d’entre eux. Le délai moyen entre l’infarctus du myocarde initial et la mort subite a été de 180 jours (50-428 jours). L’analyse comparative avec le groupe de patients n’ayant pas eu de mort subite ou d’ACR objective que les patients ayant eu une mort subite sont significativement plus âgés, présentent plus fréquemment des antécédents de diabète et d’HTA, ont une PA systolique et diastolique initiale plus élevée, ainsi que la fréquence cardiaque de repos, et la classe Killip. S’y associent une FEVG moyenne plus basse, un moindre pourcentage de patients reperfusés et bénéficiant d’un traitement par bêtabloquant ou amiodarone (tableau 1). La survenue d’une mort subite ou d’un ACR a prédominé le premier mois, concernant 198 patients, soit 19 % de l’effectif total. Le taux d’événement moyen sur le suivi était de 1.4 % par mois (intervalle de confiance à 95 % (IC95 %) : 1,2-1,6 %), le taux de mort subite ou d’ACR déclinant rapidement après le premier mois, puis plus progressivement (de 0,14 %/mois) après la deuxième année (tableau 2). L’analyse statistique du risque de survenue de la mort subite en fonction de la FEVG initiale démontre une relation étroite entre la FEVG et ce risque vital, puisque chaque diminution de 5 % de la FEVG s’accompagne d’une majoration du risque de mort subite ou d’arrêt cardiaque ressuscité de 21 % au cours du premier mois postinfarctus. Le groupe de patients dont la FEVG initiale était < inférieure ou égale à 30 % est donc celui dont l’incidence de mort subite était la plus élevée (10 % au cours du suivi moyen), représentant 49 % du total des morts subites et ACR, particulièrement au cours du premier mois. Cette période des 30 premiers jours est à haut risque y compris pour les patients dont la FEVG est > 40 %, puisque leur risque relatif est 6 fois supérieur à celui de la période de postinfarctus de plus d’un an, même si leur risque absolu est moindre par rapport au groupe dont la FEVG est la plus basse.   Discussion L’étude VALIANT permet d’objectiver que les patients présentant un infarctus du myocarde avec une dysfonction systolique ventriculaire gauche demeurent à haut risque de mort subite. Le risque absolu d’évènements fatals est particulièrement élevé au cours du premier mois, notamment dans le sous-groupe de patients dont la FEVG initiale est < à 30 %. Ce risque fort heureusement décroît significativement avec le temps pour atteindre un état « d’équilibre » à environ un an de suivi (figure 1). Figure 1. Estimation de la probabilité de mort subite ou d’arrêt cardiaque selon la FEVG. Cette étude met en exergue la nécessité d’affiner les indications des défibrillateurs implantables, car malgré l’évaluation du risque rythmique par le Holter-ECG, la recherche de potentiels tardifs ou les données de l’électrophysiologie, la FEVG reste l’indicateur indépendant puissant le plus fréquemment utilisé pour l’indication de la pose d’un défibrillateur implantable dans les recommandations nord-américaines, sur la base des études randomisées. La pertinence de ce critère doit être remise en cause sur les données de l’étude VALIANT où les caractéristiques cliniques et la FEVG ne permettent pas de distinguer les patients qui mourront de mort subite des patients qui décèderont d’autres causes, cardiovasculaires ou non. Ces données incitent donc à poursuivre les études randomisées pour optimiser les indications de la pose d’un défibrillateur implantable, dont les conséquences, en particulier pharmaco-économiques, ne semblent pas anodines. Le délai pour prévenir cette mort subite est également très court, car le risque est particulièrement élevé le premier mois, y compris pour les patients coronariens dont la FEVG est > 40 %, comme l’illustre leur risque relatif de mort subite qui est plus élevé dans les 30 premiers jours que celui des patients au-delà de 3 mois, même par rapport au groupe avec une FEVG < 30 %. L’importance de la FEVG comme marqueur de risque de mort subite est particulièrement marquée au cours des six premiers mois, puis s’atténue au cours du suivi. Les résultats de VALIANT plaident pour une amélioration de la prise en charge des patients coronariens pour la prévention de la mort subite et pourraient apparemment contraster avec les données de l’étude DINAMIT qui n’a pas retrouvé de bénéfices cardiovasculaires significatifs à la mise en place de défibrillateurs implantables chez des patients coronariens avec une FEVG < 35 %. Une lecture plus attentive de DINAMIT nous montre que le délai moyen d’inclusion en postinfarctus était de 18 jours, versus 5 jours dans VALIANT, ce qui constitue un biais potentiel, puisque une population à plus faible risque rythmique a été sélectionnée, les patients décédés de morts subites entre l’infarctus du myocarde et J18 n’ayant pas été inclus. D’autre part, la puissance de l’étude DINAMIT était probablement insuffisante pour confirmer l’hypothèse d’un bénéfice du défibrillateur implantable dans cette population. Une suggestion futuriste (réaliste ?) des auteurs de VALIANT est la conception de défibrillateurs permettant leur mise en place transitoire pendant le premier mois postinfarctus pour tous les patients correspondant aux critères d’inclusion de cette randomisée, pour laisser ensuite ce défibrillateur de façon permanente aux seuls patients ayant une FEVG < 30 % et/ou un trouble rythmique ventriculaire documenté pendant cette période. La première est le blocage combiné par un bloqueur du système rénine-angiotensine (IEC ou AAII) et d’un inhibiteur spécifique des récepteurs à l’aldostérone (éplérénone), sur la base de l’étude randomisée EPHESUS incluant des patients coronariens au décours d’un infarctus du myocarde avec une FEVG < 40 %, dans laquelle l’éplérénone versus placébo, en addum du traitement standard du postinfarctus avec insuffisance cardiaque systolique, a permis une réduction globale du risque relatif (RRR) de mort subite de 37 % à 30 jours de randomisation (p = 0,051), cette réduction étant significative pour le sous-groupe de patients dont la FEVG était < 30 % (RRR 58 %, p = 0,008). La seconde plaide pour une amélioration de la prise en charge permettant une revascularisation précoce systématique, car même si les comparaisons entre les résultats d’études randomisées dont les populations sont différentes restent hasardeuses et méthodologiquement incorrectes, seulement 8 % des patients inclus ont bénéficié d’une revascularisation percutanée et 24 % d’un traitement fibrinolytique. La troisième option est peut-être celle de la rééducation cardiaque systématique de ces patients coronariens à haut risque, dont les bénéfices sont mieux précisés, mais qui restent probablement sous-estimés par la communauté médicale.   Rappel sur l'étude VALIANT   Objectif de l’étude Le but de l’étude VALIANT était particulièrement ambitieux puisqu’il s’agissait de valider l’indication du valsartan, dans le cadre du postinfarctus chez des patients ayant une fonction systolique altérée et/ou des signes d’insuffisance cardiaque, versus le traitement de référence représenté par les IEC (captopril) et d’évaluer les bénéfices éventuels de la combinaison de ces deux traitements. Cette étude se justifiait pleinement par l’avènement des AAII, qui ont un profil de tolérance supérieur aux IEC, et ont démontré dans des études randomisées des bénéfices spécifiques aux différents stades d’évolution de la néphropathie du diabètique de type II, dans l’hypertrophie ventriculaire gauche, avec des métaanalyses suggérant une protection cérébrale supérieure aux classes d’antihypertenseurs de références (bêtabloquants et diurétiques) chez les patients hypertendus. Il était donc important et légitime d’évaluer le valsartan dans le cadre de la pathologie coronarienne aiguë, versus un traitement de référence, les IEC, qui avaient démontré versus placébo, dans le cadre d’études randomisées, une réduction de la morbi-mortalité cardiovasculaire chez les patients coronaires avec altération de la fonction systolique ventriculaire gauche. L’évaluation du traitement combiné IEC + AAII était également pertinente devant les résultats encourageant obtenus par cette association sur la régression de la protéinurie chez les patients insuffisants, mais ces résultats, obtenus sur des critères intermédiaires, avec des effectifs de petite taille, ne permettaient de conclure sur le bien fondé cette association thérapeutique, notamment chez les patients coronariens. L’hypothèse initiale reposait sur un double objectif : la supériorité ou la non-infériorité du valsartan versus le captopril.   Méthode VALIANT est une étude multicentrique (931 centres, 24 pays), randomisée, en double aveugle, qui a inclus des patients âgés de plus de 18 ans, ayant présenté un infarctus du myocarde, dans un délai de 0,5 à 10 jours auparavant, associé à des signes cliniques ou radiologiques d’insuffisance cardiaque et/ou une altération de la fonction sysolique ventriculaire gauche, définie par une FEVG < 35 % à l’échographie cardiaque ou < 40 % sur la ventriculographie. Leur pression artérielle systolique devait être > 100 mmHg et leur taux de créatininémie ne devait pas excéder 221 uM à l’inclusion. Les critères d’exclusion associaient une intolérance ou une contre-indication aux bloqueurs du SRA (système rénine-angiotensine), une valvulopathie « significative », une faible espérance de vie pour une cause non cardiaque, l’absence de consentement éclairé par écrit. Les patients étaient ensuite randomisés en 3 groupes de traitement : • un groupe valsartan (n = 4 909), en débutant à 20 mg/j pour atteindre graduellement la posologie cible de 160 mg 2 fois par jour ; • un groupe captopril (n = 4 909), débuté à 6,25 mg/j avec une dose cible quotidienne de 50 mgx3 ; • un groupe valsartan+captopril (n = 4 885), en débutant par 20 mg de valsartan et 6,25 mg de captopril avec une augmentation graduelle visant à atteindre la posologie finale de 80 mgx2 de valsartan + 50 mgx3 de captopril.   Résultats et commentaires Au total, 14 808 patients coronariens ont été inclus entre décembre 1998 et juin 2001, avec 105 exclusions pour l’absence de recueil écrit d’un consentement éclairé. Les 14 703 patients inclus ont été randomisés en 3 groupes : • un groupe valsartan (V) (n = 4 909) • un groupe captopril (C) (n = 4 909) • un groupe valsartan+captopril (V+C) (n = 4 885). Ces trois groupes avaient des caractéristiques cliniques comparables, évitant tout biais méthodologique. Le suivi moyen a été de 24,7 mois, pour un total cumulé de 29 226 patients-années. Ce suivi a été remarquable puisque le statut vital était inconnu chez seulement 0,9 % des patients au terme du suivi. Concernant le critère primaire de mortalité totale, qui était particulièrement ambitieux compte-tenu du comparateur, un IEC, ayant déjà permis une réduction significative de la mortalité dans ce domaine, le valsartan, à la dose moyenne de 247 + 105 mg par jour, fait jeu égal avec le captopril et l’association V+C, puisque les incidences sont superposables aussi bien pour la mortalité totale (figures 2 A et B), que pour les critères de mortalité cardiovasculaire, ou d’origine non cardiovasculaire. Figure 2 A. Mortalité dans SAVE, TRACE, AIRE et VALIANT. Figure 2 B. Mortalité toutes causes sous traitement. Des résultats similaires étaient observés pour la morbidité cardiovasculaire, concernant notamment le taux d’hospitalisations pour insuffisance cardiaque, qui représentent, outre l’impact sur la qualité de vie, 60 à 75 % des dépenses liées à l’insuffisance cardiaque. L’ensemble de ces résultats favorables était concordant dans tous les sous-groupes pré-définis, notamment les patients sous bêtabloquants (>70 % de la population étudiée), cette homogénéité renforçant l’intérêt de l’emploi du valsartan, à la dose cible d’au moins 160 mg/jour, en pratique clinique pour l’ensemble des patients coronariens avec dysfonction ventriculaire gauche et/ou insuffisance cardiaque clinique et radiologique. L’analyse statistique de non-infériorité a donc démontré que le traitement par valsartan est au moins aussi efficace que le captopril sur la prévention des événements cardiovasculaires majeurs (figure 3). Figure 3. Risque relatif (IC95 %) pour les décès cardio-vasculaires, IDM, ou IC. L’observance a été satisfaisante, > 80 % dans les 3 groupes de traitement à un an de suivi, avec des doses cibles atteintes chez plus de 50 % des patients randomisés, malgré la polythérapie à laquelle sont soumis les patients coronariens. Les effets de croisement ont été faibles (< 8 %) et n’ont donc pas constitué de biais à l’analyse des résultats. Les chiffres de pression artérielle étaient également superposables, avec notamment une PA systolique particulièrement bien contrôlée (entre 125 et 127 mmHg) chez des patients à haut risque cardiovasculaire. Les arrêts définitifs de traitements ont été similaires dans les 3 groupes, la cause principale étant le choix personnel du patient. Pour les arrêts de traitements liés à la survenue d’un effet indésirable, on constate que l’incidence la plus élevée est retrouvée dans le groupe captopril+ valsartan, alors que l’incidence la plus faible est observée dans le groupe valsartan, confirmant le bon profil de tolérance des AAII. Sous surveillance rénale régulière, on s’aperçoit que le risque d’arrêts des traitements pour insuffisance rénale est faible (environ 1 % des patients) mais s’avère significativement majoré pour l’association captopril+ valsartan. Cette étude randomisée de grande envergure a permis de valider l’indication du valsartan 160 mg au décours immédiat du postinfarctus (délai moyen d’inclusion 5 jours), versus un des 3 IEC ayant l’AMM dans cette indication, à savoir le postinfarctus associé à des signes cliniques ou radiologiques d’insuffisance cardiaque et/ou une altération de la fonction sysolique ventriculaire gauche (définie par une FEVG < 35 % à l’échographie cardiaque ou < 40 % sur la ventriculographie). L’observance et la tolérance restent satisfaisantes, même aux fortes doses utilisées dans VALIANT. Sur la base des résultats de VALIANT, le valsartan vient d’obtenir une indication européenne.   Au total L’étude VALIANT, outre le fait de valider le traitement par valsartan dans le cadre du postinfarctus avec dysfonction systolique ventriculaire et/ou signes cliniques et radiologiques d’insuffisance cardiaque versus le traitement de référence par IEC, met en lumière le risque rythmique léthal de ces patients, en identifiant une période critique (les 30 premiers jours), et un sous-groupe à très haut risque (patients avec une FEVG < 30 %), en soulignant la nécessité d’évaluer et d’affiner de nouvelles stratégies permettant d’améliorer le pronostic vital de ces patients coronariens.     Encadré A. Efficacité du valsartan 160 mg en monothérapie Il s’agit d’une étude prospective, randomisée en ouvert (méthodologie PROBE) qui avait pour but de comparer chez des patients hypertendus le valsartan à l’olmésartan sur une période de 8 semaines. Après une période de wash-out de 15 jours, 114 patients (64 hommes, 50 femmes agés de 35 à 70 ans) ont été randomisés et ont reçu chaque jour soit une dose de charge de 160 mg de valsartan, soit 20 mg d’olmésartan pendant une durée de 8 semaines. À la fin de la période de wash-out et après 2 puis 8 semaines de traitement, des mesures ambulatoires sur 24 h (MAPA) ont été effectuées dans les deux groupe en plus des mesures de routine. L’appareil pour la mesure des 24 h utilisé pour cette étude était l’ICR90207de chez Spacelabs avec des mesures effectuées toutes les 15 minutes. Sur les 114 patients inclus au départ, 107 ont pu être analysés complètement. Globalement, les deux traitements entraînent une baisse significative de la pression artérielle par rapport à la période de départ. Toutefois comparativement à l’olmésartan, le valsartan s’avère significativement plus rapidement efficace tant sur les mesures au brassard que sur les mesures en MAPA. Ainsi, après 2 semaines de traitement, la baisse moyenne sur 24 heures et au cours des périodes diurnes est plus importante chez les patients traités par valsartan que par olmésartan (p < 0,01). Ces données se retrouvent tant pour la PAS que pour la PAD. Des résultats identiques apparaissent pour les mesures nocturnes (p < 0,1). Après 8 semaines de traitement, la PAD est plus basse sur 24 h dans le groupe valsartan que dans le groupe olmésartan (p < 0,05). Les résultats sur les mesures cliniques vont dans le même sens à savoir une baisse significativement plus importante sous valsartan des chiffres de PAS et de PAD après 2 semaines et 8 semaines de traitement. La rédaction Destro M et coll. Adv in Therapy 2005 ;22 :32-43           PROBE : Le valsartan 160 mg permet une réduction supérieure de la pression artérielle (PA) par rapport à l’olmésartan 20 mg à 2 et 8 semaines.           Encadré B. Mesure électronique en consultation et télétransmission des données d’automesure dans l’HTA non contrôlée et traitée par valsartan + hydrochlorothiazide (HCTZ). L’étude Commodore avait pour but d’évaluer l’efficacité supérieure de l’association fixe valsartan160 mg + HCTZ 25 mg chez des hypertendus préalablement traités par une association fixe comportant un autre AAII combiné à 12,5 mg d’HCTZ. Il s’agit d’une étude ouverte, multicentrique et utilisant l’automesure à domicile avec transmission par téléphone des données afin d’éviter tout effet blouse blanche. Pour être inclus dans l’étude, un hypertendu traité devait avoir, après au moins 6 semaines de traitement par une combinaison fixe irbésartan 300 mg + HCTZ 12,5 mg ou candésartan 16 mg + HCTZ 12,5 mg, une HTA « non contrôlée ». Les critères de non contrôle retenus dans cette étude étaient les suivantes : une PAS comprise entre 140 et 179 mmHg et une PAD entre 90 et 109 mmHg mesurées en consultation avec un appareil électronique; une PAS comprise entre 135 et 179 et une PAD entre 85 et 109 pour les mesures faites à domicile en automesure (figure B) . Cette automesure était réalisée avant l’inclusion dans l’étude. Le protocole d’automesure était constitué de deux cycles de trois mesures successives réalisées pendant 4 jours de suite. Toutes les mesures étaient automatiquement télétransmises toutes les 24 h par téléphone sans aucune autre intervention du patient. Si un patient répondait aux critères d’inclusion, son traitement précédent était arrété et il était alors remplacé par une association fixe comportant 160 mg de valsartan et 25 mg d’HCTZ une fois/jour, pendant 6 semaines Le critère principal de l’étude repose sur l’évolution des mesures en automesure à domicile à l’inclusion et après les 6 semaines de traitement. Parallèlement aux mesures tensionnelles et compte-tenu des doses d’HCTZ utilisées, un contrôle biologique (sodium, potassium, créatinine, glycémie) avait été prévu. Sur 241 patients sélectionnés (PAS/PAD supérieure ou égale à 140/90 en consultation), 171 ont été retenus car répondant strictement aux critères d’inclusion en particulier ceux touchant aux valeurs enregistrées à domicile de manière automatique. L’âge moyen est de 64 ans. La PAS/PAD en automesure à l’inclusion étaient de 152 ±15 mmHg pour la PAS et de 87 ± 10 mmHg pour la PAD. Concernant la qualité des automesures, 86 % des patients avaient réalisé trois cycles évaluables. Sur le plan du contrôle tensionnel en automesure, critère principal de jugement, l’association fixe valsartan160mg + HCTZ 25 mg a entraîné une baisse significative supplémentaire de la PAD de - 4 ± 8 mmHg (p < 0,001) et de - 6 ±12 mmHg de la PAS (p < 0, 001). L’efficacité sur les chiffres pris en consultation est identique. Globalement, l’association valsartan160mg/HCTZ25 mg a permis de normaliser strictement un patient sur 4. Parallélement la surveillance biologique n’a pas mis en évidence de modification significative du bilan hydroélectrolytique ou de la glycémie. La rédaction X Girerd et coll Blood Pressure 2004 ;13(suppl2) :18-24.           Figure B. Résultats des mesures électroniques avant et après traitement par une combinaison fixe (160 mg de valsartan + 25 mg d’hydrochlorotiazide [HCTZ]).