Les effets pléïotropes des ARA2 : mise au point et perspectives

ARA2 et insuffisance cardiaque D’après L. Hittinger (Créteil) Le continuum entre les facteurs de risque cardiovasculaire et les complications cardiovasculaires (CV) graves est bien connu. Il passe par le remodelage artériel, l’hypertrophie ventriculaire gauche (HVG), l’ischémie myocardique et l’infarctus du myocarde (IDM) pour aboutir à la cardiopathie ischémique, hypertensive et au décès. Dans cette succession d’événements, intervient l’activation du système rénine-angiotensine-aldostérone (SRAA). Le blocage du SRAA (BSRA) doit être le plus précoce possible pour optimiser le bénéfice. Le rôle du SRAA dans l’insuffisance cardiaque (IC) a été démontré dès les années 1970. Après les IEC, les ARA2, plus faciles à tolérer, ont démontré leur bénéfice dans l’IC et le post-IDM. À partir de ces preuves, l’ESC a révisé ses recommandations et préconise les ARA2 chez les insuffisants cardiaques avec dysfonction VG, en cas d’intolérance aux IEC et chez les patients restant symptomatiques malgré un traitement optimal par IEC et bêtabloquant sauf s’ils sont déjà sous antialdostérone. L’étude HEAAL montre que le blocage puissant du SRAA est préférable. L’olmésartan a été testé avec succès dans la myocardite et l’IC aiguë expérimentales, avec une réduction de l’évolution vers la dilatation cardiaque et de l’HVG et une efficacité clinique est fortement envisagée.   En pratique   Les IEC sont encore la pierre angulaire du traitement de l’IC, mais le SRAA doit être bloqué efficacement chez tous les patients. Il faut suivre les recommandations : blocage efficace du SRAA (optimisation des doses), ARA2 en cas d’intolérance aux IEC et association des deux classes chez les patients encore symptomatiques sous IEC. Dans l’avenir, la prescription pourrait être aidée par une évaluation des récepteurs AT1 au niveau des organes cibles. Les nouveaux ARA2, comme l’olmésartan, en plus de l’IC congestive, pourraient être proposés dans des situations d’IC non couvertes par les ARA2 plus anciens.   ARA2 et paroi vasculaire D’après S. Laurent (Paris) Il y a un intérêt considérable à intervenir au moment où les facteurs de risque CV ne se sont pas encore compliqués de lésions même infra-cliniques des organes cibles (HVG, rigidité artérielle, épaississement pariétal, microalbuminurie). L’action sur l’angiotensine II est cruciale car elle joue un rôle central dans l’athérosclérose et les lésions vasculaires à travers le stress oxydatif, la dysfonction endothéliale, l’inflammation et le remodelage tissulaire. La structure et la fonction artérielles jouent un rôle comme victimes du remodelage et comme facteurs aggravants et, une fois altérées, elles jouent un rôle sur les autres organes cibles. Il existe une inter-relation entre les petits et les gros vaisseaux dans l’HTA : le remodelage des petites artères augmente la PA moyenne, qui agit sur la rigidité et le remodelage des grosses artères, ce qui a pour conséquence d’augmenter la pression pulsée et induire des lésions des organes cibles : HVG, augmentation de l’EI carotidienne, ruptures de plaques, ischémie myocardique, réduction du débit de filtration glomérulaire, microalbuminurie, lésions de la substance blanche (leucoaraïose). En protégeant les artères ou même, en faisant régresser les anomalies, le traitement peut inverser l’enchaînement pathologique et le transformer en « cercle vertueux ». L’étude VIOS montre que l’olmésartan, contrairement à l’aténolol, inverse le remodelage artériolaire évalué par le rapport paroi/lumière à 52 semaines (p < 0,001), la PAS finale étant même meilleure sous olmésartan : 120 versus 125 mmHg. L’olmésartan entraîne un meilleur blocage des récepteurs AT1 sur les 24 heures que les autres ARA2, avec des effets à la fois sur la PAS et la PAD. Mais baisser la PA ne suffit pas et l’essai EUTOPIA a montré que l’olmésartan réduit les médiateurs sériques de l’inflammation chez les hypertendus : CRPhs et TNFalpha-hs et ce, dès la 6e semaine. L’olmésartan a aussi expérimentalement réduit les dépôts lipidiques aortiques facilitant ainsi la régression de l’athérosclérose. En présence d’un syndrome métabolique (SM), il enraye l’augmentation de la rigidité aortique liée à l’âge. L’étude MORE, dans laquelle le critère principal a été l’évolution de l’EIM carotidienne, a comparé l’olmésartan 20-40 mg ± HCTZ à l’aténolol 50-100 mg ± HCTZ sur une durée totale de traitement de 104 semaines. À baisse tensionnelle équivalente, si la réduction de l’EIM était identique sous aténolol et sous olmésartan, une sous-analyse du volume des plaques carotidiennes a mis en évidence une réduction significative des plaques de gros volume uniquement avec l’olmésartan dès la 28e semaine, avec une amplification au cours du traitement. L’étude CONFIRM est en cours pour valider ces données.   En pratique   Les études MORE, CONFIRM, VIOS et celles sur les marqueurs vasculaires ont démontré que l’olmésartan pouvait inverser les mécanismes aboutissant aux lésions des organes cibles même infra-cliniques. Ainsi, utilisé précocement dans le continum cardiorénal, dès l’apparition de l’HTA, il est capable d’en bloquer l’évolution. Utilisé au stade des lésions installées, il est capable d’inverser l’évolution, d’améliorer la structure et la fonction des organes cibles au niveau vasculaire, cardiaque et rénal.   ARA2 et troubles du rythme D’après J.-Y. Le Heuzey (Paris) Pour les arythmies ventriculaires, des données expérimentales et physiopathologiques indiquent un probable effet bénéfique des ARA2 : régression de l’HVG des hypertendus, amélioration de la FEVG chez les IC. Dans ce contexte très prometteur, on peut penser qu’un blocage puissant du SRAA peut prévenir la FA. C’est l’objectif de l’étude ANTIPAF dans laquelle 422 patients avec FA paroxystique ont été traités par olmésartan 40 mg ou placebo (+ bêtabloquant) pendant 12 mois ; l’hypothèse est une réduction de 25 % des épisodes. Les résultats sont attendus en 2011.   En pratique   Il existe des arguments pour penser que les ARA2 pourraient avoir un effet bénéfique chez les patients en FA et/ou à risque de FA. Ces arguments proviennent d’analyses post-hoc issus des résultats d’essais de grande ampleur, ou d’études prospectives de plus petite échelle. Dans l’essai ACTIVE I, une réduction du nombre d’admissions pour IC a été observée. On peut supposer que l’effet optimal des BSRA pourrait être obtenu en prévention primaire de la FA.   ARA2 et diabète, l’essai ROADMAP : prévention et protection des atteintes d’organes D’après M. Marre (Paris) À ce jour, le bénéfice des ARAII sur la prévention de la microalbuminurie (MA) n’a pas été démontré : - dans l’essai DIRECT-Renal, le candesartan à 32 mg/j pendant une moyenne de 4,7 ans n’a pas prévenu la survenue d’une MA chez 5 231 normotendus avec un diabète de type I ou II ; - dans l’essai RASS, l’incidence cumulative à 5 ans de la MA a été de 6 % dans le groupe placebo, 17 % dans le groupe losartan et 4 % dans le groupe enalapril ; - dans l’étude TRANSCEND, l’apparition d’une microalbuminurie a été plus importante chez les patients du groupe telmisartan que chez ceux du groupe placebo. L’étude ROADMAP (Randomised Olmesartan And Diabetes MicroAlbuminuria Prevention Study) La présence d’une MA même à des concentrations considérées comme « normales » comporte déjà un risque cardio-rénal. Si la MA est installée, il est peut-être trop tard pour une prévention efficace, des lésions rénales étant déjà présentes. Une prévention totale serait donc un concept très séduisant. Pour ROADMAP, ce sont ainsi 4 400 diabétiques de type 2 sans MA mais avec au moins 1 autre facteur de risque cardiovasculaire qui ont été randomisés pour recevoir de l’olmésartan 40 mg/j ou du placebo. Le critère principal de l’étude était le délai de survenue d’une MA et les critères secondaires étaient : morbi-mortalité CV, événements rénaux, rétinopathie. Les 4 449 patients inclus ont 57 ans en moyenne, un IMC à 31, un DFGe de 84,8 ml/min et une PA à 141/84 mmHg. Les résultats disponibles pour la PA à 1 an sous olmésartan 40 mg/j montrent deux fois plus de patients atteignant les objectifs (2 130/80 mmHg), passant de 25 % à près de 60 %, de même que pour les composantes PAS et PAD séparées. Outre le bénéfice sur la réduction de la PA, ROADMAP devrait démontrer pour la première fois si un ARA II (l’olmésartan 40 mg/j) peut prévenir ou retarder la MA chez le diabétique de type 2 à risque CV élevé, population en très forte augmentation et très présente à la fois en cardiologie et en diabétologie. La publication des résultats de l’étude ROADMAP est attendue prochainement. D’après un symposium des laboratoires Daiichi-Sankyo Sous la présidence de J.-M. Davy (Montpellier) et J. Blacher (Paris)