ESH - Grands essais

  Essai ONTARGET Les résultats de l’essai ONTARGET, déjà rapportés au cours de l’année et publiés dans le New England Journal of Medicine en 2008, ont été rappelés par P. Sleight, qui a aussi apporté un nouvel éclairage avec de nouveaux résultats concernant la pression artérielle (PA) au cours de cet essai.   Rappel de la méthodologie Cet essai avait deux objectifs : – évaluer si l’association d’un antagoniste de l’angiotensine II (ARA II), le telmisartan 80 mg/j, et d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC), le ramipril 10 mg/j, est plus efficace sur la réduction d’un critère composite (décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde [IDM], accidents vasculaires cérébraux [AVC], hospitalisation pour insuffisance cardiaque) que l’administration de l’IEC seul ; – évaluer si le telmisartan 80 mg/j est non inférieur au ramipril 10 mg/j sur le même critère composite. Les patients inclus dans l’essai étaient âgés d’au moins 55 ans et avaient un risque cardiovasculaire élevé (antécédent de cardiopathie ischémique, d’AVC, d’artériopathie des membres inférieurs ou de revascularisation, ou un haut risque cardiovasculaire chez un patient diabétique ayant une atteinte d’un organe cible). Après une période de run-in en simple aveugle de trois semaines permettant de vérifier la tolérance de l’association de 5 mg de ramipril et de 40 mg de telmisartan, 25 620 patients ont été randomisés pour recevoir du telmisartan 80 mg/j (n = 8 542), du ramipril 10 mg/j (n = 8 576), ou la combinaison des deux traitements (n = 8 502).   Population L’âge moyen des patients à l’inclusion était de 66 ans, et la PA de 142/82 mmHg (soit peu élevée), mais 69 % des patients avaient une HTA à l’inclusion. Il faut signaler qu’il ne s’agit pas d’un essai de traitement de l’HTA : 74 % des patients (dont 48 % avaient déjà fait un IDM) avaient une maladie coronarienne ; 21 % d’entre eux avaient eu un AVC ou un accident ischémique transitoire (AIT) ; 37 % avaient un diabète. Comme l’essai a inclus des patients en prévention secondaire, 61 % d’entre eux étaient traités par statine, 57 % par bêtabloquant, 75 % par aspirine, 11 % par clopidogrel ; 32 % recevaient un antagoniste des canaux calciques et 28 % un diurétique. Principaux résultats Après six semaines de traitement, la PA a été réduite de 6,4/4,3 mmHg dans le groupe ramipril, de 7,4/5 mmHg dans le groupe telmisartan, et de 9,8/6,3 mmHg dans le groupe combinaison. En fin d’essai, la PA sous telmisartan en monothérapie était plus basse de 0,9/ 0,6 mmHg, et en combinaison de 2,4/1,4 mmHg par rapport au groupe ramipril en monothérapie. Le traitement a été interrompu chez 23,7 % des patients du groupe ramipril, 21 % des patients du groupe telmisartan et 22,7 % des patients du groupe combinaison. La raison la plus fréquente de l’interruption du traitement était la toux ou la survenue d’un angiœdème sous IEC (1,1 % de toux sous telmisartan contre 4,2 % de toux sous ramipril et 0,1 % contre 0,3 % d’angiœdème). Une augmentation du risque de symptômes hypotensifs (4,8 contre 1,7 %) et d’insuffisance rénale (13,5 contre 10,2 %) sous traitement par la combinaison par rapport au ramipril en monothérapie a été observée.   Des résultats neutres sur le critère principal Après un suivi de 56 mois, le critère combiné primaire d’évaluation est survenu chez 16,3 % des patients du groupe combinaison, chiffre qui ne se différenciait pas significativement de la monothérapie par ramipril 10 mg (16,5 % ; risque relatif [RR] : 0,99 ; IC 95 % : 0,92-1,07). Ainsi, la combinaison ne s’est pas montrée plus efficace qu’un IEC en monothérapie et est apparue moins bien tolérée. Le nombre d’événements dans le groupe telmisartan a été similaire à celui observé dans le groupe ramipril (16,7 % vs 16,5 % ; RR : 1,01 ; IC 95 % : 0,94-1,9). Les conclusions de l’essai ONTARGET ont été que le telmisartan 80 mg/j est non inférieur au ramipril 10 mg/j chez des patients à haut risque vasculaire mais qu’il était mieux toléré en termes de toux et d’angiœdème. La combinaison d’un IEC et d’un ARA II chez des patients à haut risque vasculaire, ne s’accompagne pas d’une augmentation du bénéficie mais d’une augmentation des effets secondaires.   PA et incidence des AVC Les événements ont été analysés selon les quantité de PA P. Sleight a rapporté des données plus précises concernant la PA des patients inclus dans l’essai ONTARGET. Il a de nouveau précisé qu’il ne s’agissait pas d’un essai de prévention dans l’HTA, la PA étant assez bien contrôlée à l’inclusion dans l’essai (142/ 82 mmHg). De plus, les patients étaient exclus si la PA était > 160/100 mmHg à la visite de sélection. Comme le nombre d’événements survenus dans les trois groupes a été similaire, les auteurs ont « poolé » les résultats de la PA des trois groupes. Les PA systoliques de base et en cours d’étude des trois groupes confondus ont d’abord été divisées en quartiles : Q1 : ≤ 130 mmHg, Q2 : 131-142 mmHg, Q3 : 143-154 mmHg, Q4 > 154 mmHg. Les auteurs ont ensuite utilisé un modèle de Cox, pour étudier la relation entre la PA systolique et la survenue des événements cardiovasculaires.   Le risque d’AVC est seul corrélé à la PA Pendant le suivi médian de 56 mois, 1 145 AVC, n’incluant pas les AIT, et 1 290 IDM mortels et non mortels sont survenus. En ce qui concerne le critère primaire d’évaluation, la stratification en fonction des quartiles de PA systolique a montré l’absence d’influence de la PA systolique de Q1 à Q3 en termes de survenue d’un événement. Seul Q4 (> 154 mmHg) se différenciait significativement par rapport à Q3, avec une augmentation du risque de survenue d’un événement. En ce qui concerne la mortalité cardiovasculaire et les IDM, il n’existait aucune différence significative de survenue des événements entre le premier et le quatrième quartile de PA. En revanche, pour les AVC, plus la PA était réduite, plus le bénéfice en termes de réduction des AVC était grand. Ainsi, le hazard ratio (HR) entre Q2 et Q1 était de 1,196, entre Q3 et Q2 de 1,145, et entre Q4 et Q3 de 1,35, différences qui étaient toutes significatives. Il y a, bien sûr, des limites à ces résultats qui sont des données observationnelles. Effets sur les événements rénaux Événements cardiovasculaires et DFG R.E Schmieder (Allemagne) a rapporté les résultats d’ONTARGET en termes d’événements rénaux. Les auteurs ont en premier lieu étudié la relation entre le débit de filtration glomérulaire (DFG) estimé de base et la survenue des événements cardiovasculaires. Ainsi, comme rapporté précédemment, le nombre d’événements cardiovasculaires augmente avec la diminution du DFG. Il est de 30 événements pour 1 000 patients-années pour un DFG > 90 ml/min et de 80 événements pour 1 000 patients-années lorsque le DFG est < 30 ml/min. Les auteurs ont ensuite divisé la population des patients en deux groupes selon le niveau de DFG, > ou < 60 ml/min pour 1,73 m2 : 6 249 (24,4 %) patients avaient un DFG estimé < 60 ml/ min/1,73 m2, et se répartissaient de façon homogène dans les trois groupes telmisartan, ramipril et combinaison. Dans ce sous-groupe de patients ayant un DFG < 60 à très haut risque, la combinaison de ramipril et telmisartan n’a pas non plus montré une efficacité supplémentaire en termes de prévention cardiovasculaire (critère primaire combiné) comparativement au ramipril 10 mg. Ainsi, 50,77 événements pour 1 000 patients-années ont été observés dans le groupe ramipril contre 51,58 événements pour 1 000 patients-années dans le groupe combinaison (RR : 1,01 ; IC 95 % : 0,89-1,15). En ce qui concerne la sécurité et la tolérance du traitement dans ce sous-groupe de patients, elles étaient similaires à celles observées au cours de l’essai principal : le telmisartan a été mieux toléré que le ramipril en ce qui concerne la toux et les angiœdèmes, et la combinaison a induit des effets secondaires plus fréquents. Les effets rénaux Les auteurs se sont ensuite intéressés plus spécifiquement aux effets rénaux des traitements. Le critère rénal primaire était un critère combiné associant décès, hémodialyse, doublement de la créatinine et le critère rénal secondaire associait le passage en hémodialyse ou le doublement de la créatinine plasmatique. Il n’y avait aucune différence significative entre le telmisartan et le ramipril en termes d’incidence du critère rénal primaire ou secondaire qui est survenu environ chez 13,6 % et 2,2 % des patients, respectivement. En revanche, la combinaison ramipril-telmisartan a augmenté le risque de survenue du critère rénal primaire de 8 % environ (HR : 1,08, IC 95 % : 1-1,16, p = 0,044) mais, surtout, du critère d’évaluation secondaire (1,20, IC 95 % : 0,99-1,46, p = 0,0059) comparativement au ramipril en monothérapie. L’incidence de survenue du critère rénal primaire dans un sous-groupe de patients à haut risque rénal, c’est-à-dire ayant une micro/macroalbuminurie, un DFG de base < 60 ml/min, ou une néphropathie diabétique, n’a pas été différente entre le telmisartan et le ramipril, et la combinaison des deux médicaments n’a apporté aucun bénéfice additionnel comparativement au ramipril en monothérapie. De façon surprenante, une augmentation minime du risque de survenue du critère rénal primaire a été observée avec la combinaison en comparaison avec le ramipril en monothérapie chez les patients n’ayant aucun antécédent néphrologique. Dans l’essai principal, une augmentation importante de la survenue d’une insuffisance rénale, en particulier d’une hémodialyse, dans le groupe traité par la combinaison, comparativement au ramipril en monothérapie, était rapportée. Les auteurs ont vérifié s’il s’agissait d’une augmentation de l’incidence du passage en hémodialyse aiguë ou chronique. En fait, la combinaison augmente clairement le risque d’événement aigu et de passage en hémodialyse aiguë comparativement au ramipril en monothérapie, doublant le risque (HR : 2,10, IC 95 % : 1,08 ; 4,06, p = 0,024). En revanche, il n’y avait aucune différence entre les trois groupes en ce qui concerne le passage en hémodialyse chronique. Dans le groupe ramipril + telmisartan, une hémodialyse aiguë étaient le plus souvent réalisée dans les circonstances suivantes : postopératoire, infection sévère, déplétion volémique, maladie rénale, traitements concomitants. Cela confirme que le blocage combiné du SRAA augmente le risque de survenue d’une insuffisance rénale aiguë, en particulier dans certains sous-groupes de patients plus fragiles (patients âgés prenant des diurétiques ou au cours d’un épisode de déshydratation…). Analyse a posteriori bithérapie vs monothérapie   K. Teo (Canada) a combiné les résultats des deux monothérapies contre la combinaison dans l’essai ONTARGET, car le nombre d’événements survenus dans les groupes ramipril et telmisartan était identique. Dans l’essai, 17 118 patients recevaient le telmisartan ou le ramipril en monothérapie et 8 502 recevaient la combinaison. Cette nouvelle analyse a posteriori, ne change pas les résultats de l’essai principal en termes de survenue du critère primaire d’évaluation et des critères cardiovasculaires (décès, IDM, AVC, hospitalisation pour insuffisance cardiaque). Il n’y avait pas de différence significative entre la combinaison et les monothérapies par IEC ou ARA II.   Un surcroît de mortalité sous la combinaison En revanche, cette analyse a posteriori révèle un surcroît de mortalité de toute cause, de mortalité cardiovasculaire et non cardiovasculaire, en particulier due à des cancers, chez les patients traités par la combinaison. Ainsi, le risque relatif de décès de toute cause entre la combinaison et les monothérapies est de 1,08 (p = 0,049), de 1,05 pour la mortalité cardiovasculaire (p = 0,053) et de 1,22 pour la mortalité liée au cancer (p = 0,014). Le pourcentage de décès de toute cause était de 12,5 % dans le groupe combinaison contre 11,7 % dans le groupe monothérapie, celui de décès cardiovasculaire de 7,3 % contre 7 %, celui de décès non cardiovasculaire de 5,2 % contre 4,7 %, et celui de décès lié à des cancers de 2,9 % contre 2,4 %. Il faut aussi noter que 6,3 % des patients à l’inclusion avaient un cancer préexistant qui n’était pas un critère de non-inclusion dans l’étude. Après exclusion des 6,3 % des patients ayant un cancer préexistant avant la randomisation, les pourcentages de décès étaient à peu près similaires, avec une augmentation du risque de mortalité toute cause et celle liée au cancer sous la combinaison. Enfin, la combinaison était dans tous les cas moins bien tolérée qu’une monothérapie avec un doublement du risque d’hypotension orthostatique, de syncope, de toux et de diarrhée. Comme rapporté précédemment, il existait une augmentation du risque d’insuffisance rénale, en particulier aiguë. Métaanalyse des effets des ARA II et risque d’infarctus du myocarde G. Tocci (Italie) a rapporté les résultats de la dernière métaanalyse portant sur les traitements par un ARA II et le risque d’IDM. En effet, en 2004 est paru un article dans le British Medical Journal, suggérant un surcroît de risque d’IDM chez les patients traités par ARA II. Cette nouvelle métaanalyse inclut les derniers essais ayant évalué un ARA II (DETAIL : telmisartan ; MOSES : éprosartan ; E-COST : candésartan ; JIKEI : valsartan ; ONTARGET : telmisartan ; PROFESS : telmisartan). Elle ne montre pas de surcroît de risque d’IDM chez des patients traités par un ARA II par rapport à un placebo, un traitement conventionnel comportant un bêtabloquant ou un diurétique, ou un traitement par IEC. Il n’y a pas non plus de surcroît de risque de décès cardiovasculaire. Essai PROFESS Les résultats de l’essai PROFESS (Prevention Regimen for Effectively avoiding Second Strokes) ont été rapporté par Diener (Allemagne). Les prérequis de cet essai thérapeutique de prévention secondaire des accidents vasculaires cérébraux sont fondés sur les points suivants : – la PA après AVC prédit la survenue d’AVC ; – l’essai PROGRESS a montré qu’une combinaison d’IEC et de diurétique (indapamide et perindopril), débutée après un AVC et administrée pendant 4 ans, réduit les récidives d’AVC parallèlement à une baisse de 9 mmHg de la PA systolique. Dans l’essai PROGRESS, le traitement par perindopril-indapamide était débuté au plus tard dans les six mois suivant la survenue d’un AVC.   Rationnel L’essai PROFESS a testé l’hypothèse selon laquelle un abaissement précoce de la PA par un bloqueur du SRAA, en particulier par un ARA II, le telmisartan, aurait un effet bénéfique comparativement au placebo chez des patients par ailleurs traité de façon conventionnelle. Cet essai a aussi testé une deuxième hypothèse par un plan factoriel 2 x 2, celle de la supériorité d’un traitement associant aspirine et dipyridamole sur l’aspirine ou le clopidogrel. En effet, deux essais indépendants avaient montré que l’association aspirine-dipyridamole LP réduit de plus de 20 % les AVC, les IDM et les décès vasculaires par rapport à l’aspirine en monothérapie après un AVC.   • Inclusion L’essai PROFESS est le plus grand essai de prévention secondaire réalisé chez des patients ayant eu un AVC. Il a randomisé selon un plan factoriel 2 x 2, plus de 20 000 patients âgés de plus de 50 ans ayant fait un AVC ischémique dans les 120 jours précédents, stables à l’inclusion et présentant au moins deux facteurs de risque cardiovasculaire tels que l’HTA, le diabète, le tabagisme, l’obésité ou des antécédents cardiovasculaires (AVC, IDM, artériopathie des membres inférieurs ou une atteinte des organes cibles, ou une hyperlipidémie) (figure). Figure. IRM accident sylvien. Le critère primaire d’évaluation était la survenue d’un AVC récurrent, et les critères secondaires d’évaluation étaient, d’une part, un critère composite associant le délai de survenue d’un nouvel AVC, un IDM ou un décès vasculaire, et d’autre part, l’apparition de nouveaux cas de diabète.   Résultats Les patients avaient un âge moyen de 66 ans, dont deux tiers d’hommes, 75 % d’hypertendus, 30 % de diabétiques et 50 % d’hyperlipidémiques ; 25 % d’entre eux avaient déjà présenté un AVC ou un AIT. Les patients ont reçu, selon le plan factoriel 2 x 2, soit du telmisartan à la dose de 80 mg/j vs placebo, soit l’association aspirine-dipyridamole LP vs clopidogrel 75 mg/j. La randomisation avait lieu après une durée médiane de 15 jours (dans 40 % des cas < 10 jours). L’étiologie de l’AVC était : – une athérosclérose des grosses artères dans un tiers des cas, – une occlusion des petites artères dans la moitié des cas, – une étiologie inconnue dans 15 % des cas, d’autres étiologies, une origine embolique dans environ 2 % des cas. La PA à l’entrée dans l’essai était de 144/84 mmHg ; 10 141 patients ont été assignés au groupe telmisartan et 10 186 patients au placebo. À 36 mois, l’observance du traitement n’était pas parfaite puisque seuls 68 % des patients continuaient à prendre le telmisartan et 70,6 % des patients le placebo. L’objectif tensionnel dans les deux groupes était de maintenir une PA < 140/90 mmHg. De fait, l’utilisation de traitements concomitants a été nettement supérieure dans le groupe placebo que dans le groupe telmisartan : pour les diurétiques 28,2 vs 22,6 % ; IEC 33,9 vs 28,4 % ; antagonistes des canaux calciques 30,9 vs 26,5 % ; bêtabloquants 25,4 vs 22,3 %, respectivement. Ainsi, après le premier mois de traitement, la différence de PA entre les groupes telmisartan et placebo était de 5,4/2,8 mmHg ; cette différence a diminué au cours du temps pour atteindre après 3 ans d’essai 3,1/1,3 mmHg (moyenne de la différence sur l’ensemble de l’essai 3,8/2 mmHg). Après 3,5 ans de traitement, le telmisartan ne se différenciait pas du placebo en termes de réduction de survenue d’AVC récurrents (8,7 vs 9,2 %, HR : 0,095, IC 95 % : 0,86-1,04 ; p = 0,23). Néanmoins, les courbes de Kaplan-Meier semblaient se séparer à la fin de l’essai, bien que cette différence ne soit pas statistiquement significative. Les AVC étaient principalement de nature ischémique (telmisartan 8 % vs placebo 7,6 %). Il existait une tendance favorable en termes de réduction des AVC hémorragiques en faveur du telmisartan par rapport au placebo mais qui n’atteignait pas le niveau de signification statistique (telmisartan : 1,1 % vs placebo : 1,4 %, HR : 0,81, IC 95 % : 0,63-1,05, p = 0,107). Une analyse a posteriori a séparé les AVC récurrents survenus entre 0 et 6 mois et ceux survenus après 6 mois. Entre 0 et 6 mois, le telmisartan augmente de façon minime le risque d’AVC récidivant (HR : 1,10, IC 95 % : 0,97-1,26). En revanche, après 6 mois, il existe une réduction significative du risque de survenue d’AVC secondaires (HR : 0,87, IC 95 % : 0,80-0,95). Les auteurs ont aussi étudié les fonctions cognitives dans un sous-groupe de patients de l’essai. Aucune différence en termes de modification du MMSE (Mini Mental State Examination) ou d’incidence de la démence n’a été observée entre le telmisartan et le placebo. Il n’y avait pas de différence significative entre le telmisartan et le placebo en termes d’événements cardiovasculaires secondaires (AVC, IDM, décès cardiovasculaire et insuffisance cardiaque ; telmisartan 13,5 % vs placebo 14,4 %, HR : 0,94, IC 95 % : 0,87-1,01, p = 0,107). L’incidence des nouveaux cas de diabète était faible et n’a pas été significativement modifiée par l’administration de telmisartan (1,7 % vs 2,1 %). Ce résultat, associé à celui d’ONTARGET, ne démontre pas d’efficacité supplémentaire du telmisartan pour la prévention du diabète, alors que cette molécule possède des effets PPAR-g agoniste. Enfin, bien que le bras aspirine + dipyridamole contre clopidogrel n’ait pas été rapporté au cours du congrès, nous les rappelons ici : le nombre d’AVC récurrents a été similaire dans les deux bras, aspirine-dipyridamole et clopidogrel, après un suivi moyen de 2,5 ans (9 % vs 8,8 %, respectivement). De même, il n’y avait pas de différence significative entre les deux groupes en termes de survenue de décès cardiovasculaires, d’AVC et d’IDM (critères composites secondaires 13,1 % vs 13,1 %). L’analyse statistique ne conclut pas à la non-infériorité de l’association aspirine-dipyridamole contre le clopidogrel. L’incidence des AVC secondaires et des accidents cardiovasculaires majeurs dans les deux groupes est, certes, similaire, mais les complications hémorragiques majeures sont un peu plus fréquentes dans le groupe aspirine-dipyridamole (RR : 1,15, IC 95 % : 1-1,32).   Essai ACCOMPLISH De nouvelles données sur l’essai ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular Events Through COMbination therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension) ont été rapportées par K. Jamerson (USA). Une nouvelle stratégie à l’essai L’objectif de l’essai ACCOMPLISH était de tester une nouvelle stratégie de traitement de l’HTA par des combinaisons à doses fixes. Cette stratégie s’éloigne de l’approche traditionnelle du traitement de l’HTA, en particulier aux États-Unis, qui préconise de débuter par une monothérapie puis d’additionner des médicaments de façon séquentielle pour obtenir le contrôle tensionnel. Dans le contexte des résultats de l’essai ASCOT, l’hypothèse de l’essai ACCOMPLISH était que la combinaison d’un IEC, le bénazépril, et d’un antagoniste des canaux calciques, l’amlodipine, réduirait de 15 % la morbidité et la mortalité cardiovasculaire chez les patients à haut risque en comparaison à une combinaison bénazépril et hydrochlorothiazide.   Méthodologie ACCOMPISH est un essai international randomisé en double aveugle, comparant deux stratégies thérapeutiques en association en première intention, le bénazépril 40 mg/j + l’amlodipine 10 mg/j et le bénazépril 40 mg/j + l’hydrochlorothiazide 25 mg/j. Il s’agit de la première étude de morbi-mortalité comparant deux stratégies antihypertensives utilisant des combinaisons fixes en première intention.   Inclusion Les patients inclus dans l’essai avaient une HTA associée à un haut risque cardiovasculaire. L’âge d’inclusion était supérieur à 55 ans, et les patients devaient avoir au moins deux critères de gravité suivants : diabète, pathologie cardiaque avérée, AVC, atteinte rénale avec protéinurie ou insuffisance rénale, ou avoir plus de 60 ans avec un seul critère. Après un screening et un wash-out de 14 jours, les patients ont été randomisés selon les deux stratégies thérapeutiques qui étaient titrées tous les mois jusqu’au 3e mois pour atteindre la dose maximale de bénazépril 40 mg + amlodipine 10 mg dans un bras et la dose de bénazépril 40 mg + HCTZ 25 mg dans l’autre bras. Après le 3e mois, les patients pouvaient recevoir d’autres antihypertenseurs si l’objectif tensionnel n’était pas atteint (bêtabloquants, antihypertenseurs centraux, diurétiques de l’anse, alphabloquants). Le critère d’évaluation primaire était un critère composite de morbidité et de mortalité cardiovasculaire (décès, IDM, AVC, hospitalisation pour angor instable, revascularisation coronaire, mort subite).   Résultats Au total, 5 741 patients ont été inclus dans le groupe bénazépril-amlodipine et 5 721 patients dans le groupe bénazépril-HCTZ. L’âge moyen était similaire dans les deux groupes (68,3 ans), les populations étaient d’origine caucasienne en majorité (83 à 84 %), et le sexe ratio était en faveur des hommes (60 % d’hommes) ; 50 % des patients étaient obèses, 60 % avaient un diabète, 23,7 % avaient un antécédent d’IDM et 12 à 13 % avaient déjà fait un AVC ; 97 % des patients étaient traités préalablement pour HTA et 74 % prenaient plus de deux traitements antihypertenseurs. Seuls 37,5 % des patients avaient une PA contrôlée < 140/90 mmHg à l’état basal ; 67 % des patients avaient un traitement hypolipémiant et 63 % étaient sous antiagrégant plaquettaire. Le LDL-cholestérol à l’entrée était de 101,6 mg/dl. La PA à l’entrée était de 145/80 mmHg, soit la valeur la plus basse rapportée par rapport à l’ensemble des essais thérapeutiques récents dans l’HTA (mais il faut se rappeler que la plupart de ces patients prenaient une bithérapie antihypertensive à l’inclusion).   Un abaisseur tensionnel marqué Indépendamment des deux bras de l’essai, la baisse de PA a été importante puisqu’au bout de 6 mois, la PA systolique passait de 145 mmHg à 132 mmHg, se maintenant à la fin de l’essai à 132 mmHg. La PA finale dans l’essai et ce, indépendamment des deux groupes, était à 131/74 mmHg, ce qui est le meilleur résultat tensionnel obtenu pour l’ensemble des essais récemment publiés. Ce bon résultat tensionnel était aussi observé chez les patients chez qui le contrôle tensionnel est difficile à obtenir, c’est-à-dire les diabétiques et les insuffisants rénaux. Chez les patients diabétiques, la PA systolique est passée de 145 mmHg à 130,4 mmHg et chez les patients ayant une insuffisance rénale chronique, de 148,7 mmHg à 136,2 mmHg. Après 5 ans de suivi (42 mois en moyenne), la PA était légèrement plus basse dans le groupe bénazépril-amlodipine que dans le groupe bénazépril-HCTZ (130/72,8 mmHg vs 129,3/71,1 mmHg, atteignant le seuil de significativité statistique du fait des grands effectifs). Ainsi, chez les patients hypertendus à haut risque, traités par des combinaisons initiales qui ne permettaient un contrôle tensionnel que chez 37,5 % des patients, ces deux combinaisons à doses fixes ont permis une amélioration majeure du contrôle tensionnel. Dans le groupe bénazépril-HCTZ, le contrôle tensionnel (PA < 140/90 mmHg), qui était observé chez 37,2 % des patients à l’inclusion a augmenté à 78,5 % à la fin de l’essai. Dans le groupe bénazépril-amlodipine, le contrôle tensionnel qui était observé chez 37,9 % des patients à l’inclusion a augmenté à 81,7 % à la fin de l’étude. Les médicaments antihypertenseurs ajoutés en cours d’étude ont été similaires dans les deux groupes ; 51 % des patients du groupe bénazépril-amlodipine sont restés sous cette bithérapie et 49,6 % du groupe bénazépril-HCTZ ont conservé le même traitement. Dans les deux groupes, un traitement additionnel a été nécessaire chez 16,5 et 14,4 % des patients respectivement : 15 % des patients sous bénazépril-amlodipine et 16 % des patients sous bénazépril-HCTZ ont nécessité deux antihypertenseurs supplémentaires ; 17,5 % des patients traités par bénazépril-amlodipine ont interrompu leur traitement de façon temporaire, ce chiffre étant de 10,8 % dans le groupe bénazépril-HCTZ.   Un arrêt prématuré Cet essai était prévu pour durer 3 ans, mais une analyse intermédiaire en octobre 2007 a montré un bénéfice dans l’un des deux bras et l’essai a donc été interrompu. Malgré une différence de PA extrêmement faible entre les deux groupes, l’association bénazépril-amlodipine a réduit de 20 % (IC 95 % : 10 ; 18 %, p = 0,0002) la survenue du critère principal d’évaluation par rapport au traitement de comparaison. Il faut ainsi traiter 42 patients par la combinaison amlodipine-bénazépril pour éviter la survenue d’un critère composite par rapport à une combinaison bénazépril- hydrochlorothiazide. Du fait d’un nombre d’événements et d’une durée de suivi faibles, les critères secondaires n’ont pas atteint le degré de significativité statistique mais étaient tous en faveur de l’association bénazépril-amlodipine, hormis la survenue de morts subites. Ainsi, la mortalité cardiovasculaire était réduite de façon non significative de 19 %, les IDM de 19 %, les AVC de 13 %, les hospitalisations pour insuffisance coronaire instable de 26 %, et les procédures de revascularisation de 15 % (IC 95 %, 1-16 %, significatif) par la combinaison bénazépril-amlodipine vs bénazépril-HCTZ. La raison de l’augmentation non significative du risque de mort subite reste inconnue pour l’instant (RR : 1,75, IC 95 % : 0,73-4,17). Une nouvelle analyse excluant la revascularisation coronaire montre que le critère composite de décès cardiovasculaires et de morbidité cardiovasculaire était réduit de 20 %, même chez les patients n’ayant pas bénéficié de revascularisation. La survenue du critère combiné associant la mortalité cardiovasculaire, les IDM et les AVC, était réduite de 20 % (intervalle de confiance 6-32 %).