Insuffisance cardiaque - Améliorer le pronostic est difficile

I-PRESERVE : le traitement de l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée en échec L’étude I-PRESERVE n’a mis en évidence aucun bénéfice d’un traitement par antagoniste des récepteurs de l’angiotensine II (ARA II), l’irbésartan, dans le traitement de l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée (ICFEP). Ainsi, après les échecs d’un inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC), le périndopril dans l’essai PEP-CHF, et d’un autre ARA II, le candésartan dans l’étude CHARM-Preserved, c’est la notion même d’ICFEP autant que son traitement qui sont en échec ! Il s’agit, en effet, d’un syndrome et non d’une maladie, dont la thérapeutique ne peut être uniciste. Il n’est d’ailleurs plus certain que cette pathologie complexe, évoluant le plus souvent par poussées congestives itératives, à l’occasion de facteurs déclenchants, nécessite en tant que telle un traitement de fond. Ainsi, en dehors des épisodes de décompensation, le traitement préventif d’un nouvel épisode aigu doit être avant tout étiologique. Fort des échecs préalables, l’étude I-PRESERVE avait pourtant inclus des patients présentant les caractéristiques cliniques des registres s’étant intéressés à l’ICFEP, avec un âge moyen de 72 ans, une prédominance de femmes (60 %), un surpoids ou une obésité particulièrement fréquent (83 %), une étiologie de l’insuffisance cardiaque dominée par la cardiopathie hypertensive (64 %) et non la maladie coronarienne (25 %), dont près de la moitié (44 %) avait été hospitalisés dans les 6 mois précédents pour insuffisance cardiaque. Cependant, un taux moyen de NT-proBNP de 340 pg/ml chez des patients de cet âge, s’il n’est pas bas, est relativement peu élevé chez des patients nettement symptomatiques, près de 80 % étant en stade III-IV de la NYHA, ce qui conduit à discuter une seule origine cardiaque dans la genèse de leur dyspnée. De plus, il est surprenant de ne retrouver une hypertrophie ventriculaire gauche, cause essentielle de la dysfonction diastolique au cours de l’HTA, que chez 30 % des patients alors que 88 % présentaient des antécédents d’HTA. Quant à la dose cible d’irbésartan de 300 mg/j, elle ne peut être en cause, tout à fait comparable aux doses élevées d’ARA II précédemment utilisées dans toutes les études concernant l’insuffisance cardiaque systolique ou non et la dysfonction ventriculaire gauche, et ayant été atteinte par la grande majorité des patients (84 %). Les résultats, totalement neutres, avec un odds ratio à près de 1, tant pour le critère primaire composite, associant les décès totaux et les hospitalisations pour pathologies cardiovasculaires, que pour les nombreux critères secondaires, après pourtant un long suivi de 49,5 mois en moyenne, sont ainsi éloquents. Même l’incidence des hospitalisations pour insuffisance cardiaque, dont l’étude CHARM-Preserved avait laissé espérer qu’elle serait diminuée par les ARA II, n’est pas réduite ! Deux attitudes sont maintenant possibles, soit attendre les résultats de TOPCAT, qui teste l’intérêt d’un antagoniste des récepteurs de l’aldostérone dans cette pathologie, en pensant que la fibrose myocardique est essentielle dans la physiopathologie de ce type d’insuffisance cardiaque et que son inhibition par la spironolactone sera salutère, soit reconnaître que le concept même d’ICFEP est une erreur, tentant d’homogénéiser des maladies très différentes nécessitant chacune des thérapeutiques spécifiques ! Les ARA II pourraient alors renaître de leurs cendres, étant un des traitements les plus efficaces pour faire régresser à la fois l’hypertrophie ventriculaire gauche au cours de l’HTA et pour s’opposer à la survenue d’une fibrillation atriale, deux éléments déterminants dans la genèse de l’ICFEP. HF-ACTION : résultats mitigés de la réadaptation dans l’insuffisance cardiaque La présentation de l’étude HF-ACTION, le plus grand essai jamais réalisé pour apprécier les effets de la réadaptation sur la mortalité et les hospitalisations au cours de l’insuffisance cardiaque, ayant inclus à elle seule plus de patients que tous les autres essais conduits dans ce domaine jusqu’alors, était donc particulièrement attendue. Les résultats ne sont malheureusement pas à la hauteur de nos espoirs, le caractère significatif du bénéfice sur la mortalité étant diversement apprécié selon les méthodes statistiques utilisées. Cet essai prospectif randomisé a évalué, chez 2 331 insuffisants cardiaques en stade II à IV de la NYHA, ayant une fraction d’éjection ≤ 35 %, sous traitement médical optimal, plus de 90 % recevant un IEC et un bêtabloquant, l’effet d’un réentraînement à l’effort comportant, durant les 3 premiers mois, 36 séances d’exercice sur bicyclette ergométrique ou tapis roulant 3 fois par semaine, puis au-delà, un exercice physique régulier à domicile sur vélo ou tapis roulant conseillé à la fréquence de 5 fois 40 minutes par semaine, comparativement aux soins conventionnels adaptés aux recommandations pour l’insuffisance cardiaque, comportant également la pratique d’une activité physique. Une exploration cardiopulmonaire à l’effort a été réalisée à l’inclusion, retrouvant un pic VO2 moyen de 14,4 ml/kg/min, puis au 3e, 12e et 24e mois. Les principaux critères évalués ont été la mortalité totale et le taux d’hospitalisation, mais les complications que pouvaient entraîner l’exercice physique ont aussi été étudiées. Au terme de 3 ans de suivi, il n’a pas été mis en évidence en analyse non ajustée de bénéfice significatif de l’exercice physique sur le critère primaire ou sur la mortalité qui baisse de 7 %. Cependant, après ajustement sur les facteurs pronostiques les plus importants (étiologie de l’insuffisance cardiaque, durée de l’activité physique, fraction d’éjection ventriculaire gauche et antécédents de fibrillation atriale), l’effet de l’exercice physique devient significatif pour le critère primaire, la mortalité totale qui diminue de 11 % (p < 0,03) et pour le critère secondaire, la mortalité cardiovasculaire et les hospitalisations pour insuffisance cardiaque qui baisse de 15 % (p < 0,03). Le bénéfice sur la mortalité totale semble légèrement plus important chez les femmes (RR : 0,68 ; IC 95 % : 0,83-1,00), dans les classes NYHA les plus sévères (RR : 0,85 ; IC : 0,73-1,00) et dans les étiologies non ischémiques (RR : 0,81 ; IC : 0,67-0,98). Quant à l’amélioration de la tolérance à l’effort, elle est apparue modeste, le pic VO2 augmentant de 0,7 ml/ kg/min dans le groupe entraîné versus 0,1 ml/kg/min dans le groupe témoin (p < 0,0001). Cependant, cette étude confirme que la pratique d’un exercice physique encadré n’est pas dangereuse chez l’insuffisant cardiaque, les effets secondaires n’ayant pas été plus fréquents dans le groupe entraîné, notamment les chocs électriques chez les 40 % des patients porteurs d’un défibrillateur. Ces résultats mitigés peuvent être expliqués : – d’une part, par une adhérence moyenne à l’exercice physique constatée dans le groupe actif (50 à 60 minutes par semaine pour une cible de 120 minutes), seuls 30 % des patients ayant atteint les objectifs assignés de durée hebdomadaire d’exercice durant la période de suivi à domicile. Les résultats de l’évolution d’un score de qualité de vie plaident pour cette hypothèse. Celle-ci n’est améliorée significativement que les 3 premiers mois, avec ensuite une perte du bénéfice qui pourrait être liée à la diminution de l’adhérence au fil du temps ; – d’autre part, le caractère optimal du traitement du groupe témoin qui comportait également la pratique d’une activité physique d’endurance selon les dernières recommandations.   Thérapie génique et cellulaire   Étude CUPID. Hajjar et coll. (Mount Sinai, New York) ont présenté pour la première fois des résultats cliniques qui mettent en avant le bénéfice potentiel d’un traitement par thérapie génique de l’insuffisance cardiaque. L’étude pilote CUPID porte sur un petit effectif de 9 insuffisants cardiaques. L’objectif de cette étude de phase 1 reste la sécurité davantage que l’appréciation du bénéfice. Dans l’insuffisance cardiaque alors que la gestion du calcium intracellulaire est primordiale, notamment celui localisé en diastole dans le réticulum sarcoplasmique, la protéine de transport dite SERCA est moins fonctionnelle. Son rôle est d’assurer le retour du calcium dans le réticulum au cours de la diastole, calcium qui a servi en systole à la contraction des myofilaments. La down-régulation de SERCA explique en partie les taux élevés de calcium intracellulaire en diastole. L’objectif de cette équipe était de rétablir les taux de SERCA au moyen d’une construction qui fait appel à des adénovirus de petite taille transfectés pour SERCA2, les adeno-associated vectors (AAV) qui permettent une expression du gène cible prolongée avec une réponse immune minimale et un fort tropisme cardiaque. Ces particules ont été administrées au cours d’une simple coronarographie, en perfusion courte de 10 minutes. Des travaux précliniques montrent que ce moyen d’administration simple est efficace pour assurer la diffusion des particules de manière homogène. Le suivi montre sur le plan sécuritaire l’absence d’effet indésirable grave. Tous les malades étaient appareillés avec un DAI, un patient l’a utilisé de manière appropriée dans un contexte d’hypokaliémie. Différents paramètres fonctionnels (classe NYHA, test de marche, BNP) s’améliorent sous traitement. Les patients dont ces paramètres ne s’améliorent pas sont des sujets qui ont développé des anticorps neutralisants. Au total, cette première phase est assez encourageante pour justifier le lancement de la phase 2 actuellement en cours aux États-Unis. La régénération myocardique passe par l’amélioration de la vascularisation, l’angiogenèse étant un phénomène primordial qui a pour but de supporter la régénération musculaire proprement dite. L’équipe du Pr Losordo a présenté les bases de nouvelles approches thérapeutiques associant la réactivation de voies embryonnaires comme la voie Sonic Hedgehog qui augmente le recrutement des cellules progénitrices endothéliales après leur mobilisation dans les zones d’ischémie. Le rôle de nouveaux facteurs de transcription, impliqués dans la voie Sonic Hedgehog, a un intérêt majeur dans le processus angiogénique, avec notamment les facteurs de transcription Gli. Essai BONAMI. Enfin, les travaux cliniques dans le postinfarctus récent se poursuivent et l’essai clinique BONAMI (BONe marrow in Acute MI), qui est le premier essai multicentrique français randomisé de thérapie cellulaire dans la prise en charge de l’infarctus du myocarde (IDM) à la phase aiguë a fait l’objet d’une présentation. Cet essai, basé sur l’utilisation de cellules mononucléées médullaires autologues qui proviennent de la moelle osseuse des patients, regroupe 6 centres investigateurs : Créteil, Grenoble, Lille, Montpellier, Nantes et Toulouse. Depuis janvier 2005, 101 patients ont été inclus, 49 dans le groupe témoin, 52 dans le groupe thérapie cellulaire. Les patients devaient présenter un IDM revascularisé par angioplastie et stent de l’artère responsable avec une altération importante de la fonction ventriculaire gauche (fraction d’éjection < 45 %). Les patients ont été randomisés dans le groupe thérapie cellulaire (traitement médical + thérapie cellulaire) ou dans le groupe témoin (traitement médical seul). La procédure de thérapie cellulaire a été réalisée en moyenne au 9e jour suivant l’infarctus. Le matin, un prélèvement de 50 ml de moelle osseuse a été réalisé sous anesthésie locale au niveau de la crête iliaque ; le prélèvement a ensuite été adressé au centre de thérapie cellulaire pour l’isolement des cellules médullaires (concentration de moelle osseuse dans 10 ml). En début d’après-midi, le produit de thérapie cellulaire final (100 x 106 cellules) a été injecté par voie percutanée en intracoronaire, selon une méthode bien codifiée (stop flow). L’ensemble de la procédure est donc réalisé en une journée, sous anesthésie locale et par voie percutanée. Le critère principal était original, portant sur la viabilité myocardique à 3 mois après l’infarctus. Bien que le nombre de patients améliorant leur viabilité (plus de 2 des 17 segments individualisés passant de non viable à viable) soit deux fois plus important dans le groupe thérapie cellulaire que dans le groupe témoin, le seuil de significativité n’a pas été atteint dans cet échantillon d’une centaine de patients (p = 0,06). Un nouveau marqueur biologique dans l’insuffisance cardiaque : la pro-adrénomedulline La pro-adrénomedulline est un précurseur de l’adrénomedulline un peptide vasodilatateur, natriurétique, inotrope positif dont la sécrétion est essentiellement vasculaire. Dans une étude prospective portant sur plus de 1 600 patients admis pour dyspnée aiguë, l’examen clinique et le dosage du BNP et du NT-proBNP ont permis d’identifier que près de 35 % de la cohorte était admis pour insuffisance cardiaque aiguë. Le suivi de cette cohorte à 3 mois montre que le dosage de la pro-adrénomedulline est le marqueur pronostique le plus puissant comparativement au dosage classique de NT-proBNP et BNP. Ainsi, un taux de pro-adrénomedulline > 1 985 pmol/l augmente le risque de décès d’un facteur 5,7 (IC : 3,6-8,9, p < 0,001) comparativement au sujet dont les taux sont inférieurs à cette valeur seuil.   Intérêt de l’interféron b dans la prise en charge des cardiopathies dilatées d’origine virale Une des étiologies des cardiomyopathies dilatées peut être virale. En effet, une myocardite aiguë ou subaiguë peut constituer le point de départ du développement de cette cardiopathie dilatée d’origine virale. Depuis une dizaine d’années, on utilise l’interféron b dans la prise en charge des poussées de sclérose en plaque car ce traitement a des effets sur l’origine virale de la SEP. C’est l’un des rationnels qui justifie cette nouvelle étude, dont l’objectif est d’évaluer l’intérêt de l’interféron b dans les cardiopathies dilatées d’origine virale. Ce médicament a été évalué dans le cadre d’un essai clinique randomisé, en double aveugle contre placebo. Le traitement reposait sur une série d’injections d’interféron b sous-cutanées, quotidiennes pendant 24 semaines avec un suivi de 48 semaines. La réalisation d’une biopsie endomyocardique systématique à l’inclusion permettait d’identifier le type de virus présent dans le myocarde (parvo-, entéro- ou adénovirus). La cohorte de 172 insuffisants cardiaques symptomatiques stables a été réévaluée sur la présence de virus à 12 semaines sur de nouveaux prélèvements endomyocardiques. Dans le groupe adénovirus et entérovirus, on observe une réduction de plus de 50 % de la charge virale myocardique mais pas dans le groupe parvovirus. Cet essai n’a pas mis en évidence de différence entre les deux doses à l’étude ni d’augmentation du risque d’effet indésirable. Les patients rapportent une amélioration fonctionnelle, même si la mesure objective de paramètres évaluant la dysfonction ventriculaire ne met pas en évidence de différence statistiquement significative. Ainsi, ce travail remet en avant l’intérêt potentiel de la biopsie endomyocardique dans le diagnostic et le pronostic des cardiomyopathies dilatées d’origine virale ; l’intérêt de cette nouvelle stratégie pharmacologique demande quant à elle confirmation dans des essais de plus grande ampleur.   Le contrôle à distance des DAI dans l’insuffisance cardiaque L’objectif de l’étude TRUST était de comparer la fréquence des consultations, programmées ou non, des insuffisants cardiaques porteurs de DAI, selon que le mode de surveillance du DAI était soit traditionnel (consultations programmées), soit « innovant » puisque basé sur l’envoi au moyen d’un appareil sans fil des informations à partir du DAI vers un ordinateur central. Cette étude multicentrique, réalisée dans 105 centres, a randomisé plus de 1 300 patients en un bras contrôle traditionnel et un bras contrôle à distance du DAI dans les 45 jours suivant la mise en place du DAI. En pratique, tous les patients recevaient un DAI interrogeable à distance mais cette fonction était inactivée dans le bras « suivi traditionnel ». Tous les patients avaient une visite à 3 mois suivie d’une visite tous les 3 mois pour le bras « suivi traditionnel » et uniquement une interrogation à distance programmée sur le DAI pour l’autre bras. Le suivi portait sur un an. Les 898 patients du bras traditionnel étaient similaires aux 414 patients de l’autre bras sur le plan des caractéristiques cliniques ou du traitement de leur insuffisance cardiaque. Le nombre de visites a été moindre dans le bras suivi à distance (2 contre 3,5, p < 0,001) avec davantage de visites non programmées pour les patients suivis à distance. Il n’y a eu aucune différence de survie entre les deux groupes. Une observation surprenante est le délai qui sépare la survenue d’un événement arythmique et l’évaluation par le clinicien de cette arythmie dans les deux bras. Ce délai pouvait atteindre 45 jours dans le bras « suivi traditionnel » mais était de 10 jours dans le bras « suivi à distance ». Lorsque l’on sait que, dans ce dernier bras, les données étaient transmises quotidiennement, ce délai paraît toujours trop long. Enfin, dans le cadre du suivi, on observe une diminution de l’adhésion aux visites programmées et ce, même dans le bras « suivi à distance » où cette visite ne nécessitait pas de déplacement. Cette réduction est également retrouvée au-delà du troisième mois dans le bras « suivi traditionnel ». Les enseignements à tirer de cette étude sont multiples, ils mettent en avant l’intérêt et le potentiel de ce type de surveillance mais également des comportements parfois atypiques tant des médecins que de leurs patients.   La pensée négative, responsable de la dépression chez l’insuffisant cardiaque Une équipe de Kensington a essayé de comprendre les mécanismes responsables de la survenue d’une dépression au cours de l’insuffisance cardiaque. On estime qu’un insuffisant cardiaque sur cinq a une dépression. Au cours d’une étude monocentrique ayant inclus 154 patients, ils ont évalué l’existence d’une pensée négative à l’aide d’un questionnaire validé (le Crandell Cognitions Inventory) qui comporte 45 questions. Les patients insuffisants cardiaques avaient une augmentation significative du score moyen par rapport à celui d’une population témoin (60 ± 26 contre 45 ± 8, p < 0,05). Un tiers des patients avait une dépression, dont plus de la moitié avaient des pensées négatives. La présence de pensées négatives est responsable dans 38 % des cas de la survenue d’une dépression. Cette observation est à l’origine d’un essai d’intervention au moyen de thérapie psycho-comportementale pour évaluer si cette stratégie peut réduire l’incidence de la dépression au cours de l’insuffisance cardiaque.   Intérêt des androgènes dans l’insuffisance cardiaque La propriété pharmacodynamique de base des dérivés androgéniques est leur pouvoir anabolisant qui touche la plupart des tissus. Cette observation a entraîné par le passé des études pilotes dans le domaine de l’insuffisance cardiaque qui font état, notamment dans les cardiomyopathies dilatées, d’un bénéfice éventuel de la testostérone sur la progression de la dilatation cavitaire. Une étude pilote a présenté les effets de patch de testostérone (voie galénique utilisée pour diminuer l’incidence des effets indésirables, car elle ne subit pas l’effet de premier passage hépatique) chez des patientes insuffisantes cardiaques. Dans cette étude randomisée contre placebo, 32 femmes ménopausées âgées de plus de 60 ans avec une dysfonction ventriculaire gauche systolique symptomatique ont reçu un patch de testostérone faiblement dosé. L’évaluation à court terme portait sur des critères intermédiaires et les patientes rapportent une amélioration de leurs symptômes, avec des effets fonctionnels tant sur le périmètre de marche que sur le pic de VO2. Ce bénéfice demande, comme toujours, à être confirmé dans des études à large échelle.