HDL-cholestérol, l’oublié du risque cardiovasculaire

La connaissance des fonctions des particules HDL a progressé vers une approche plus qualitative prenant en compte leur structure, leurs propriétés physicochimiques et leur contenu en lipides et en protéines. Si les HDL interviennent dans de nombreux processus, leur rôle central est de capter le cholestérol libre de diverses structures, pour le transporter jusqu’au foie où il pourra être éliminé ou recyclé. En outre, les HDL ont un impact direct sur les plaques d’athérosclérose dont l’épuisement des pools de cholestérol dépend spécifiquement. Les différentes sous-particules de HDL. L’unité de structure des HDL est l’apolipoprotéine A1, fabriquée par le foie et l’intestin, formée d’une série de 6 rubans très souples, capables d’associer des particules de HDL de tailles différentes et d’assurer un métabolisme dynamique. Dans le plasma, ces particules qui contiennent chacune 4 copies d’apoA1, quasi sphériques, pseudo-micellaires, existent sous des formes et des tailles variables, partant des préb, pauvres en lipides, qui subissent une lipidation progressive et grossissent avec la charge en lipides. La lipidation de l’apoA1 est réalisée par un transporteur membranaire sous l’effet d’une enzyme qui estérifie le cholestérol, la cholesterol acyl transferase (LCAT) ; au niveau hépatique, ces particules peuvent délivrer leur cholestérol via le récepteur SR-B1. La CETP (cholesterol ester transfer protein) capte le cholestérol non athérogène des HDL et le transfère dans d’autres particules potentiellement athérogènes, VLDL et LDL, et le remplace par des TG. Plusieurs phénotypes sont associés à une augmentation de l’activité CETP, en particulier le diabète et le syndrome métabolique. L’activité CETP est contrôlée par le nombre et la composition des particules donneuses (HDL) et de particules receveuses (LDL et VLDL), et modulée génétiquement. La CETP est une protéine unique, conformée comme un tunnel étanche muni d’un clapet à chaque extrémité, pouvant contenir 2 molécules de cholestérol estérifié ou de TG ou une de chaque, bien que son affinité pour le cholestérol estérifié soit plus grande. Parmi les inhibiteurs de la CETP, la dalcetrapibe se distingue de l’anacetrapibe et de l’evacetrapibe par un groupement SH qui est susceptible de modifier la conformation de la molécule de CETP en se liant à la cystéine 13 de cette dernière. Il peut s’ensuivre une modification de la liaison de la CETP à ses substrats, d’où découlerait une modulation de son effet, alors que les deux autres inhibiteurs bloquent le tunnel formé par la protéine CETP. Dès lors, une partie (environ 50 %) de l’activité de transfert entre les particules HDL et LDL/VLDL assurée par la CETP est conservée sous dalcetrapibe.   Comment agir sur le HDL-c ? Le métabolisme extrêmement complexe des HDL explique les multiples pistes d’action visant à augmenter leurs concentrations. Avec la découverte de l’apoA1 Milano est née l’idée d’augmenter ou de modifier ces apolipoprotéines. Les premières expériences avec des infusions de ces apoA1 Milano ont suggéré une possible régression de l’athérosclérose coronaire, mais en pratique leur fabrication en quantités suffisantes est irréalisable. Une solution alternative consiste à reconstituer une apoA1 liée à des phospholipides. Après une première tentative ayant montré une tendance positive, d’autres produits ont été mis au point et sont actuellement expérimentés. Les études précliniques montrent une amélioration de l’efflux de cholestérol et une moindre hépatoxicité que dans la première expérience. L’étude CHI-Square évalue actuellement un produit conçu sur le même schéma (apo recombinante + phospholipides). Une autre idée consiste à prélever les HDL du patient pour les délipider avant de les réinjecter (technique intéressante mais très lourde). Une molécule orale, le RVX 208 (Resverlogix) qui augmente la production endogène d’apoA1, a montré une efficacité chez l’animal et chez l’homme (augmentations de l’apo A1 de 11 % et des préb de 42 %, mais plus modeste chez des patients déjà traités par statine). Parmi les approches directes, les inhibiteurs de la CETP tiennent la vedette. Après l’arrêt de développement du torcetrapibe en raison d’un surrisque de mortalité totale et cardiovasculaire, la responsabilité de la molécule semble la plus plausible, davantage qu’un effet délétère de l’inhibition de la CETP, ce qui ne signifie pas pour autant que ce mécanisme se traduira par des effets bénéfiques. Nous disposons cependant d’arguments en faveur d’un effet bénéfique : les sujets ayant une activité CETP basse liée à un polymorphisme de cette protéine ont des taux de HDL-c plus élevés et une réduction du risque coronaire, certes modeste ; deux analyses post-hoc des essais ILLUMINATE et ILLUSTRATE avec le torcetrapibe montrent une réduction du risque coronaire et de l’athérome coronarien corrélée à l’augmentation des HDL. A contrario, deux grandes études prospectives montrent une relation entre la baisse de l’activité ou de la masse de CETP et l’augmentation du risque cardiovasculaire et une analyse post-hoc de PROVE-IT objective un risque coronarien plus élevé chez les patients dont le taux de CETP est le plus bas. Résultats de l’étude Framingham. Au final, l’inhibition de la CETP devra démontrer son efficacité sur la réduction du risque coronaire, mais cet effet dépendra sans doute du niveau des particules LDL et de leur clairance dans le plasma. Elle devrait être surtout bénéfique chez des patients ayant un profil lipidique caractérisé par une hypertriglycéridémie, une hypoHDLémie et une augmentation des particules LDL petites et denses, tels les diabétiques et les sujets ayant un syndrome métabolique. Le dalcetrapibe, dont le développement clinique est le plus avancé, fait l’objet d’un programme d’études nommé dal-HEART. Les essais dal-PLAQUE et dal-VESSEL vs placebo ont déjà montré respectivement l’absence d’augmentation de la plaque sous traitement et de la dysfonction endothéliale, et également une absence d’effet vasculaire délétère, en particulier sur la PA. L’essai dal-OUTCOMES est en cours. Ses résultats, comme ceux de l’étude Reveal avec l’anacetrapibe, seront déterminants pour valider l’hypothèse du HDL sur le risque vasculaire.