Gestion des antiagrégants plaquettaires et anticoagulants en pathologie artérielle périphérique en 2021

• Choix du traitement par antiagrégant plaquettaire Longtemps représentés par l’aspirine, les antiagrégants plaquettaires sont désormais plus diversifiés. Le développement de nouvelles molécules comme les inhibiteurs P2Y12 (clopidogrel, prasugrel, ticagrelor : inhibiteurs du récepteur de l’ADP), les anti-PAR1 (vorapaxar : inhibiteur du récepteur de la thrombine) et enfin des antiagrégants anti-GPIIbIII (par voie intraveineuse : abiciximab, tirofiban ou eptifibatide) a justifié la réalisation de nouvelles études chez les patients avec AOMI. • Aspirine L’aspirine est depuis longtemps la base du traitement antithrombotique en cas d’AOMI. Bien que présent dans les recommandations de l’AHA de 2016 pour le traitement de l’AOMI asymptomatique, les 2 études cliniques (étude de l’Aspirin for Asymptomatic Atherosclerosis Trialists, et POPAPAD[1]) réalisées étudiant l’intérêt d’un traitement antiplaquettaire par aspirine chez des patients porteurs d’une AOMI asymptomatique ne vont pas dans ce sens, ne montrant aucun bénéfice du traitement par aspirine, comparé au placébo. Une métaanalyse incluant près de 5 300 patients porteurs d’AOMI asymptomatique ou symptomatique, a montré un bénéfice mineur de l’aspirine comparé au placebo avec une réduction de 12 % du risque de survenue de MACE (Major Adverse Cardiac Events) définie par la survenue d’un infarctus du myocarde, d’un accident ischémique cérébral, d’une revascularisation coronaire ou d’un décès de cause cardiovasculaire ; réduction non significative du fait d’un seuil prévu à 20 %(2). Ainsi, le bénéfice du traitement par aspirine reste mitigé chez les patients porteurs d’AOMI symptomatique ou non. En ce sens, de nouvelles recommandations ESC 2017 limitent l’indication de l’aspirine aux AOMI symptomatiques et lui préfèrent en première ligne le clopidogrel devant les dernières métaanalyses parues dans la littérature. • Inhibiteurs P2Y12 Le clopidogrel, appartement aux thiénopyridines, est le plus utilisé des antagonistes irréversibles de P2Y12, récepteur plaquettaire de l’ADP. Son efficacité dans l’AOMI a été suggérée à partir des analyses post-hoc de l’étude CAPRIE(3), comprenant initialement près de 19 200 patients à très haut risque cardiovasculaire (AVC, Infarctus du myocarde et AOMI), comparé à l’aspirine sur près de 6 500 patients. En effet, à 3 ans, l’analyse en sous-groupe retrouvait une diminution significative du taux de survenue des MACE de 23,8 % dans le groupe AOMI traité par clopidogrel (4,86 % vs 3,71 %). Cependant, il est important de rappeler que l’étude n’avait pas la puissance suffisante pour évaluer le critère primaire par sous-groupe, et ne permet donc pas de conclure à une supériorité du clopidogrel à l’aspirine. • Association aspirine + clopidogrel La double antiagrégation plaquettaire associant l’aspirine et le clopidogrel, communément prescrite à la suite d’une revascularisation coronaire, a été évaluée dans l’AOMI afin de renforcer la protection contre les événements thrombotiques en particulier coronaires chez ces patients. En effet, l’essai randomisé CHARISMA(4) a évalué l’efficacité de l’association aspirine-clopidogrel comparée à l’aspirine seule chez des patients à très haut risque cardiovasculaire (antécédents d’infarctus du myocarde, d’AVC ou d’AOMI). En analyse post-hoc, cette DAPT a été étudiée dans le sous-groupe AOMI (symptomatique et asymptomatique) sur 3 096 patients, ne mettant pas en évidence de différence significative entre la DAPT par aspirine-clopidogrel et le traitement par aspirine seule après 30 mois de suivi sur le taux de survenue de MACE(5). Néanmoins, il est important de noter qu’une diminution significative de 37 % du risque de survenue d’infarctus du myocarde sous DAPT était retrouvée (2,3 % sous DAPT vs 3,7 % sous aspirine), malheureusement associée à une majoration significative du taux de survenue de saignements mineurs (34,4 % vs 20,8 %). Autre point important, le pronostic des patients porteurs d’une AOMI (n = 3 096) comparé à ceux sans AOMI (n = 12 341) est plus sombre avec un taux de MACE significativement plus conséquent dans le groupe AOMI (8,2 vs 6,8 %). Tout comme l’étude CAPRIE, l’étude n’avait pas la puissance suffisante pour évaluer le critère de jugement principal par sous-groupe. • Ticagrélor Plus récent, le ticagrélor est également un antagoniste réversible de P2Y12 plaquettaire, qui a l’avantage de ne pas nécessiter les mêmes biotransformations hépatiques du clopidogrel, limitant ainsi le risque de résistance, et permettant d’atteindre une efficacité antiagrégante plus rapidement. L’étude EUCLID(6), essai multicentrique randomisé en double aveugle, a évalué l’efficacité du ticagrélor à la dose de 90 mg deux fois par jour vs clopidogrel 75 mg par jour sur la survenue de MACE, après 30 mois de suivi, chez le patient porteur d’une AOMI symptomatique (IPS < 0,8, et/ou antécédent de revascularisation du membre inférieur de plus de 30 jours), représentant l’étude la plus importante jamais réalisée sur le patient uniquement artéritique avec près de 13 900 patients. Les résultats obtenus ont cependant été décevants, quant à l’intérêt du ticagrélor, ne montrant de différence significative ni sur le taux de survenue de MACE (10,8 % vs 10,6 %), ni sur le taux de saignement majeur en analyse de sécurité (1,6 % dans les deux groupes). Sans place de choix dans l’AOMI en raison du risque hémorragique, il est toutefois accepté que le ticagrélor soit équivalent au clopidogrel dans le traitement d’une AOMI symptomatique. • Association aspirine + ticagrélor L’étude PEGASUS-TIMI 54(7) a randomisé 21 162 personnes ayant des antécédents d’infarctus du myocarde (datant de plus d’un an et de moins de trois ans) associés à au moins l’un des paramètres suivants : âge de 65 ans ou plus, diabète nécessitant un traitement médicamenteux, deuxième infarctus du myocarde spontané antérieur, coronaropathie multirevascularisée ou une insuffisance rénale chronique (clairance de la créatinine < 60 ml/min selon l’équation de Cockcroft & Gault). Ils ont été randomisés en trois groupes : aspirine + ticagrélor 90 mg deux fois par jour, aspirine + ticagrélor 60 mg deux fois par jour ou aspirine seule, dans le but d’évaluer l’efficacité d’une DAPT par aspirine-ticagrélor en comparaison à l’aspirine seule, après 36 mois de suivi, sur le taux de survenue de MACE. Le taux de survenue de MALE (Major Adverse Limb Events) définie par une ischémie aiguë de membre inférieur ou la revascularisation de membre inférieur secondaire à une ischémie, ou amputation majeure au-dessus de l’avant pied, était un critère de jugement secondaire. Les auteurs se sont particulièrement intéressés aux patients porteurs d’une AOMI dépistée à l’inclusion (IPS < 0,9, claudication intermittente des membres inférieurs, ou antécédents de revascularisation des membres inférieurs), au nombre de 1 143 patients. L’association aspirine-ticagrélor 60 mg a réduit significativement de 31 % le taux de survenue de MACE en comparaison à l’aspirine seule chez les patients porteurs d’une AOMI. Étonnamment, l’association aspirineticagrélor 90 mg ne montrait pas de différence significative comparée à l’aspirine seule sur la survenue de MACE. Concernant la survenue de MALE, l’association aspirine-ticagrélor 90 mg réduisait significativement le taux de 51 % avec des taux de survenue extrêmement faibles (0,32 % vs 0,71 %), sans différence significative entre le groupe aspirine-ticagrélor 60 mg et le groupe aspirine seule. En termes de sécurité, le taux d’hémorragie survenue sous traitement n’était pas significativement différent entre les groupes (aspirine seule : 2,2 % ; aspirine + ticagrélor 60 mg : 3,2 % ; aspirine + ticagrélor 90 mg : 3,1 %). Cette DAPT semble donc intéressante dans la prévention secondaire de la survenue de MACE et de MALE chez certains patients, aux antécédents d’infarctus du myocarde (associés à une insuffisance rénale chronique ou un diabète traité). • Anticoagulation efficace orale par anti-vitamine K Les anti-vitamine K (AVK) inhibent la coagulation en bloquant l’activation hépatique des facteurs de coagulation (facteurs II, VII, IX, X). Actuellement, le principal AVK est la warfarine sodique (Coumadine®), l’initiation d’un traitement par fluindione (Previscan®) n’étant plus recommandée en France. De moins en moins prescrit depuis l’émergence des nouveaux anticoagulants oraux, ce traitement est utilisé depuis près de 40 ans pour prévenir les accidents cardiovasculaires chez les patients atteints d’AOMI, par analogie, ayant montré son efficacité dans la prévention des MACE chez les patients aux antécédents d’infarctus du myocarde(8). Cependant, les données de la littérature restent mitigées. L’étude WAVE publiée dans le New England Journal of Medicine, a comparé l’efficacité d’une bithérapie par antiagrégant plaquettaire et warfarine (INR cible 2-3) à un traitement antiplaquettaire seul sur la survenue de MACE chez les patients porteurs d’une artériopathie périphérique (artères carotides, sous-clavières et artères à destinée des membres inférieurs)(9). L’étude incluait près de 2 200 patients, hétérogènes, allant de la présence d’une claudication intermittente ou d’une sténose asymptomatique carotidienne supérieure à 50 % à un antécédent de revascularisation, d’amputation ou d’AVC. Après 35 mois de suivi, le taux de survenue de MACE n’était significativement pas différent dans les 2 groupes (12,2 % dans le groupe bithérapie vs 13,3 % dans le groupe antiagrégant, p = 0,48), tout en augmentant significativement le taux d’hémorragie pouvant mettre en jeu le pronostic vital (4 % vs 1,2 %, p < 0,001). Dans ce sens, l’étude BOA, incluant 2 690 patients en prévention secondaire d’une AOMI traitée par pontage sous inguinal (prothétique ou veineux), a évalué l’efficacité sur la perméabilité du pontage d’un traitement par AVK à forte dose (INR cible 3-4,5) par phenprocoumone (structure proche de la warfarine sodique) ou par acénocoumarol, comparé à l’aspirine seule à la dose de 80 mg(10). Au terme d’un suivi moyen de 21 mois, ces résultats ont été très décevants, ne montrant aucune différence significative ni sur le taux de perméabilité du pontage (23 % dans le groupe AVK vs 23,8 % dans le groupe aspirine), ni sur le critère composite secondaire incluant le taux de décès de cause cardiovasculaire, d’infarctus du myocarde, d’accident ischémique cérébral non fatal ou d’amputation du membre inférieur (18,5 % dans le groupe AVK vs 20,4 % dans le groupe aspirine). Néanmoins, il est apparu qu’un traitement par AVK semblait intéressant pour les patients porteurs d’un pontage veineux, réduisant significativement le taux d’occlusion de pontage de 31 % significativement (8,4 % dans le groupe AVK vs 11,5 %), bien qu’on ne puisse conclure à son efficacité. Tout comme l’étude WAVE, les patients présentaient significativement plus de saignements majeurs sous AVK, environ multipliés par 2 (8 % dans le groupe AVK vs 4,1 % dans le groupe aspirine). Ainsi, les AVK ne semblent pas plus intéressants qu’une mono-antiagrégation, ni en prévention primaire ni en prévention secondaire d’une AOMI. • Rivaroxaban Le rivaroxaban est un inhibiteur direct du facteur Xa, de la famille des oxazolidinones, réputé pour être responsable de moins de saignements majeurs, en comparaison aux anti-vitamine K. Dans l’étude multicentrique randomisée COMPASS(11), le rivaroxaban à la dose de 2,5 mg deux fois par jour, associé à 100 mg d’aspirine, comparé à l’aspirine 100 mg seule, a réduit significativement de 24 % le taux de survenue de MACE chez 27 395 adultes ayant des antécédents de maladie cardiovasculaire après un suivi moyen de 23 mois (essai arrêté précocement du fait d’une supériorité du bras rivaroxaban 2,5 mg + aspirine). Le sous-groupe de l’étude COMPASS comprenant uniquement les patients porteurs d’une AOMI (symptomatique ou non) a été étudié dans l’étude COMPASS PAD(12). Cette étude randomisée en double aveugle, incluant 6 391 patients, randomisés en 3 bras (aspirine seule, rivaroxaban 5 mg seul, rivaroxaban 2,5 mg × 2 + aspirine) a permis de démontrer le bénéfice de l’ajout d’une petite dose de rivaroxaban (2,5 mg × 2/jour) associée à l’aspirine, permettant de diminuer significativement le taux de survenue de MALE de 46 %, le taux d’amputations pour cause vasculaire de 58 %, le taux de revascularisation des membres inférieurs de 24 %, en comparaison à l’aspirine seule. Que ce soit dans l’étude COMPASS ou l’étude COMPASS PAD, cette efficacité se faisait au prix d’une augmentation des saignements majeurs sans majoration des saignements mettant en jeu le pronostic vital, ce qui confère à cette association thérapeutique une nette balance bénéficerisque en faveur du traitement. Les patients artéritiques dans l’étude COMPASS étaient très diversifiés, allant de l’AOMI asymptomatique à l’AOMI revascularisée. Ainsi, l’étude randomisée multicentrique en double aveugle VOYAGER PAD(13) parue dans le NEJM en 2020 comprenant 6 564 patients artéritiques en prévention secondaire (antécédent de revascularisation des membres inférieurs dans les 10 jours avant l’inclusion) a été réalisée dans le but d’évaluer l’efficacité de l’association d’un traitement par rivaroxaban à faible dose associée à l’aspirine, comparée à l’aspirine seule sur le taux de survenue d’un critère composite comprenant les MACE et les MALE après 3 ans de suivi ; le traitement par clopidogrel était à la discrétion du praticien. Les résultats ont été très encourageants puisque le taux de survenue de MACE et de MALE était diminué significativement de 15 % sous rivaroxaban faible dose associée à l’aspirine (19,9 % vs 17,3 %) ; là encore, au prix d’une majoration significative des complications hémorragiques majeures de 42 % sur la classification ISTH major bleeding (2e critère de sécurité), majoration non significative sur la classification TIMI major bleeding représentant le 1er critère de sécurité. Ainsi, l’association d’un traitement par rivaroxaban 2,5 mg deux fois par jour avec un traitement par aspirine est plus efficace pour réduire les événements cardiovasculaires (MACE et MALE) chez des patients artéritiques en prévention secondaire. • Recommandations actuelles D’après les dernières recommandations de la HAS 2012, l’aspirine à faible dose dans l’AOMI symptomatique doit toujours être prescrite en première intention. En cas d’intolérance à l’aspirine, le clopidogrel est recommandé. Les dernières recommandations de l’ACC/AHA 2016 sur l’AOMI préconisent avec un niveau I-A l’aspirine (75-325 mg) ou le clopidogrel (75 mg) chez le patient avec une AOMI symptomatique afin de réduire les risques d’infarctus, d’AVC et de décès vasculaire(14). Le niveau passe à IIa-C-EO pour le patient asymptomatique avec un IPS < 0,9. En cas de revascularisation périphérique, la double antiagrégation plaquettaire (aspirine + clopidogrel) n’est recommandée qu’avec un niveau faible IIb C-LD. En 2017, l’ESC a actualisé les recommandations concernant la prise en charge les maladies artérielles périphériques(15), facilement accessibles en ligne. Parmi les changements apportés, nous notons notamment l’absence d’indication à une simple antiagrégation plaquettaire chez le patient présentant une atteinte asymptomatique des membres inférieurs, définie par la diminution des IPS sans atteinte clinique. Chez le patient symptomatique, le traitement est maintenu avec une préférence modérée pour le clopidogrel par rapport à l’aspirine (niveau de recommandation IIb). La gestion des anticoagulants et des antiagrégants plaquettaires, de plus en plus complexe avec l’utilisation des médicaments de nouvelles générations, est largement abordée dans ces recommandations, ainsi que dans des recommandations spécifiques au sujet de la DAPT, accessibles en ligne(16). Nous noterons qu’en cas de maladie artérielle périphérique stable et d’indication à une anticoagulation efficace (fibrillation atriale notamment), l’antiagrégation plaquettaire n’est pas recommandée au long cours, le traitement anticoagulant étant suffisant.