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Cardiologie générale

15 mai 2021

Toxicité cardiaque des immunothérapies

Stéphane EDERHY et coll.*, Service de cardiologie, hôpital Saint-Antoine, APHP Sorbonne-Université, Paris

L’introduction des immunothérapies (IMT) constitue une innovation thérapeutique majeure dans le traitement et la prise en charge des patients atteints de cancer. Elles ont permis une amélioration du pronostic et de la survie, notamment des patients atteints de cancers du rein, du poumon, de la peau (mélanome) et de certains lymphomes(1). Leur administration est cependant grevée d’effets indésirables de gravité variable pouvant mettre en jeu le pronostic vital. Ces effets indésirables s’apparentent à des réactions auto-immunes secondaires à une activation non contrôlée du système immunitaire contre le soi pouvant théoriquement toucher tous les organes. Ces effets indésirables auto-immuns ou dysimmunitaires peuvent toucher 70 à 90 % des patients traités par une IMT lorsque l’on intègre l’ensemble des niveaux de gravité et des organes touchés.

Myocardites aiguës, péricardites aiguës, vascularites, trouble de la conduction atrioventriculaire et trouble du rythme ventriculaire sont les complications cardiaques les plus fréquemment relevées au décours de l’administration d’une immunothérapie. Des travaux plus récents suggèrent que l’administration d’une immunothérapie pourrait majorer le risque de syndrome coronaire aigu ou d’événements thrombo-embolique veineux. Le diagnostic de cette nouvelle entité reste difficile et repose sur une démarche diagnostique intégrant la combinaison d’arguments cliniques, biologiques (troponine, CK-MB, CK, NTproBNP, BNP), d’imagerie (échocardiographie, IRM cardiaque, ou PET-FDG) et le plus souvent la réalisation d’une biopsie endomyocardique (BEM). Mécanisme d’action oncologique des IMT Les lymphocytes T sont impliqués dans la modulation de l’intensité et de la durée de la réponse immune par le biais des points de contrôle de l’immunité présent à leurs surfaces. Les cellules tumorales ont la capacité de détourner le système immunitaire en exprimant à leur surface des ligands entraînant un état d’immunosuppression et de tolérance à leur égard, permettant ainsi le développement et la croissance de la tumeur. Les immunothérapies sont des anticorps agissent en bloquant les molécules régulatrices de l’immunité T en ciblant de manière élective les points de contrôle du système immunitaire (CTLA-4 [Cytotoxic- T-Lymphocyte-associated Antigen 4], PD-1 [Programmed cell death 1] et son ligand [PD-L1]) permettant ainsi la levée du rétrocontrôle, l’activation lymphocytaire et in fine la lyse tumorale. Sept anticorps monoclonaux dirigés contre les points de contrôle de l’immunité disposent d’une AMM. On distingue les anticorps anti-CTLA4 (ipilimumab), les anticorps anti-PD1 (nivolumab, pembrolizumab, cémiplimab) et les anti-PDL1 (atélozumab, durvalumab, avélumab). Mécanismes de la toxicité cardiaque des immunothérapies Les mécanismes physiopathologiques des myocardites liées aux immunothérapies (M-IMT) ont été décrits en 2016 chez 2 patients pris en charge pour un mélanome et décédés d’un trouble conductif de haut degré et d’un trouble du rythme ventriculaire réfractaire, au décours d’un traitement par une combinaison d’immunothérapie (nivolumab et ipililumab)(1). L’analyse des biopsies endomyocardiques a montré que le myocarde et les voies de conduction étaient le siège d’une infiltration constituée de lymphocytes (CD3+, CD4+, et CD8+), et macrophages activés (CD 68+) associé à une nécrose et un œdème myocytaire(1). Incidence, mortalité et facteurs de risque des M-IMT L’incidence des M-IMT est considérée comme faible variant de 0,07 % dans l’analyse de la base de pharmacovigilance de BMS à 1,14 % dans un registre en vraie vie publié en 2018(1). La mortalité de cette toxicité reste sévère comprise entre 40 et 50 %(2,3). Les M-IMT surviennent plus fréquemment dans les 30 premiers jours après la 1re administration et/ou lors des 3 premières administrations de l’immunothérapie. Elles sont plus fréquemment observées en cas de prescription d’une combinaison d’immunothérapie, chez les patients avec antécédents de maladie autoimmune, de thymome ou traités par une thérapie ciblée en association à une immunothérapie. La suspicion de myocardite doit donc être élevée dans les 3 premiers cycles de prise en charge, devant des symptômes d’installation récente, une élévation d’un biomarqueur (troponine I ou T) et/ou une modification de l’ECG. Présentation clinique des myocardites sous immunothérapies La présentation clinique MIMT est variable allant de formes pauci/asymptomatiques identifiée uniquement sur la base d’élévation isolée de la troponine et/ou de modifications de l’ECG à des formes se traduisant par des chocs cardiogéniques. Pradhan, dans une revue colligeant les données publiées de 88 cas de patients, a montré que les symptômes les plus fréquemment rapportés étaient peu spécifiques incluant la dyspnée (49 % des cas), l’asthénie (25 % des cas), les douleurs thoraciques (17 % des cas), ou une syncope (9 % des cas)(4). Présentation ECG des myocardites sous immunothérapies Pradhan a montré que 91 % des patients admis pour la prise en charge d’une M-IMT présentaient un ECG anomal. Des anomalies de la repolarisation étaient notées dans 40 % des cas, le plus fréquemment à type de susdécalage du segment ST (90 % des cas), des troubles de la conduction AV étaient retrouvés chez 56 % des patients(4). Dans l’étude de Mahmood portant sur la description de 35 cas consécutifs de MIMT, 14 % des patients présentaient des troubles du rythme ventriculaire (TV ou FV) et 23 % des troubles de la conduction de haut degré(5). Il est important de noter qu’environ 10 % des patients présentant une MIMT ont un ECG normal(4,5). Imagerie et diagnostic des M-IMT Le diagnostic repose sur un faisceau d’arguments clinique, ECG, d’imagerie cardiovasculaire, voire histologiques, à l’instar du diagnostic d’endocardite infectieuse. Échocardiographie transthoracique Il n’existe que peu de données sur la caractérisation échocardiographie des patients présentant une MIMT. Il semblerait que les aspects échocardiographies décrits dans les myocardites virales soient peu fréquemment retrouvés dans le contexte particulier des myocardites sous IMT. Dans une analyse de la littérature décrivant des résultats échocardiographies de 53 cas de MIMT, 23 % des échographies cardiaques étaient considérées comme normales et 32 % des examens réalisés mettaient en évidence une dysfonction systolique du ventricule gauche(4). Dans l’étude de Mahmood, 49 % des patients à la phase aiguë de la prise en charge d’une MIMT présentaient une FEVG < 50 %(5). IRM cardiaque et myocardite liée à ICI Zhang dans un registre inter national colligeant 56 cas de MIMT objectivé par une biopsie endomyocardique a montré que le rehaussement tardif (RT) n’était observé que chez 48 % des patients, et qu’une anomalie du T2 n’était observée que chez 26 % des patients(6). Les critères et examens diagnostiques M-IMT Toute suspicion clinique de myocardite aiguë évoquée devant un tableau clinique suggestif et/ou élévation de la troponine I ou T et/ou modification de l’ECG survenant sous IMT doit conduire à une hospitalisation rapide en unité de cardiooncologie. Le diagnostic de certitude repose après la réalisation d’examens de 1re ligne incluant une échographie transthoracique et une IRM cardiaque (signal T1, T2, rehaussement tardif). La biopsie endomyocardique aura une place centrale, notamment chez les patients présentant une IRM cardiaque peu évocatrice du diagnostic de myocardite. Les critères diagnostiques des MIMT ont été précisés récemment à travers la publication d’un consensus international permettant de distinguer les myocardites immunoinduites certaines, des formes probables, ou possibles (tableau 1)(7). Prise en charge d’une myocardite aiguë avérée aux IMT L’instauration d’un traitement corticoïde per os ou IV constitue le traitement de 1re ligne d’une myocardite avérée et documentée par l’IRM cardiaque et/ou par une biopsie endomyocardiaque. L’intensité et la durée du traitement corticoïdes, le recours à des échanges plasmatiques et à un traitement immunosuppresseur devra être discuté en fonction de la réponse au traitement de 1re ligne par corticoïdes, l’existence d’une instabilité hémodynamique, ou de troubles du rythme ventriculaire non contrôlé. Dans les formes fulminantes avec instabilité hémodynamique, un support inotrope, voire la mise en place d’une assistance circulatoire peuvent être nécessaires. En pratique ▸ Les myocardites aiguës compliquant l’administration d’une immunothérapie sont rares mais grevées d’une mortalité importante estimée à 50 %. ▸ L’administration d’une combinaison d’immunothérapie, un antécédent de thymome et la co-administration d’une thérapie ciblée sont les principaux marqueurs de risque de cette nouvelle entité. ▸ La stratégie actuelle repose sur un diagnostic rapide de cette toxicité, partagé entre un oncologue confronté en première ligne à cette suspicion et un cardiologue ou un cardi-oncologue dont le rôle sera d’assurer le diagnostic de certitude en combinant le plus souvent IRM cardiaque et biopsie endomyocardique. ▸ La prise en charge de ces myocardites repose sur l’administration en première de corticoïdes et dans les formes cortico-résistantes sur un traitement immunosuppresseur, de préférence dans un centre expert avec recours à des techniques d’assistance circulatoire en cas de myocardite fulminante. ▸ La déstabilisation de la plaque d’athérome constitue un risque important sous immunothérapie, notamment dans une population avec des plaques instables. Le traitement par statines minore ce risque.

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