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Coronaires

15 oct 2019

Des « PARIS » gagnants chez le patient coronarien

Thibaut POMMIER, Estelle RATHEAU, Hugo DEBEAUMARCHÉ, J. GRUTTEMEIER, Victor MIONE, Mariane ZELLER, Yves COTTIN, CHU de Dijon

Certains pouvaient croire que tout était écrit dans la pathologie coronaire, mais une nouvelle fois, l’ESC a été à la hauteur de nos attentes avec une avalanche d’études majeures sur la prise en charge du syndrome coronaire aigu (SCA), mais aussi du syndrome coronaire stable, une nouvelle entité dévoilée à l’occasion de ce congrès.

Une revascularisation complète post-infarctus : oui, mais quand ? Au décours d’un SCA avec sus-décalage persistant du segment ST (STEMI), le traitement de la lésion coupable est clairement établi. Cependant, la prise en charge des autres lésions reste débattue. Parmi les 4 études majeures ayant évalué cette stratégie (PRAMI, Culprit, DANAMI3-PRIMULTI, et COMPARE-ACUTE), seule l’étude PRAMI a démontré un bénéfice sur le critère combiné « décès cardiovasculaire et infarctus du myocarde ». De plus, même si plusieurs métaanalyses mettent en évidence un bénéfice d’une revascularisation complète, le moment de cette dernière reste incertain. Faut-il revasculariser en phase aiguë durant la même hospitalisation (hospitalisation index) ou au cours d’une seconde hospitalisation (revascularisation différée) ? Enfin, l’utilisation de techniques comme la FFR pour guider la revascularisation fait elle aussi débat. COMPLETE L’étude COMPLETE présentée à l’ESC et publiée dans le New England Journal of Medicine a inclus 4 041 patients présentant un STEMI ayant bénéficié d’une angioplastie réussie de la lésion coupable et présentant au moins une lésion « non coupable » significative (atteinte multitronculaire). Comme toujours, les critères d’inclusion ou d’exclusion doivent être analysés avec attention. Ainsi, la définition de la lésion « non coupable » significative est en accord avec les standards : une artère de plus de 2,5 mm avec une sténose ≥ 70 % angiographiquement ou bien une FFR ≤ 0,80, si la lésion est angiographiquement ≥ 50 et ≤ 69 %. Les patients avec antécédent de pontage étaient exclus, tout comme ceux pour qui le cardiologue avait dans tous les cas prévus une angioplastie ou un pontage. Même si nous ne disposons pas du nombre de patients exclus, il est probable qu’il s’agissait des patients avec les lésions les plus sévères. Une autre force de ce travail, c’est une randomisation dans les 72 heures après l’angioplastie avec une stratification en deux groupes : revascularisation complète durant la même hospitalisation ou au cours d’une seconde hospitalisation (dans les 45 jours). Le premier critère de jugement principal était un critère composite regroupant « décès cardiovasculaire ou infarctus du myocarde », tandis que le second critère principal regroupait « décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde ou revascularisation en raison d’une ischémie ». Après un suivi médian de 3 ans, concernant le premier critère de jugement principal, les résultats sont en faveur d’une revascularisation complète par rapport au traitement médical, respectivement 7,8 % versus 10,5 % (HR : IC95 % : 0,74 : 0,60-0,91, p = 0,004) (figure 1). Figure 1. Étude COMPLETE. Critère principal : mortalité cardiovasculaire ou nouvel infarctus du myocarde. Il faut souligner que le nombre de patients à traiter (NNT) pendant 3 ans pour obtenir ce bénéfice est de 37 patients. Par ailleurs, il n’existe aucune différence significative concernant le moment de la revascularisation complète (hospitalisation index ou revascularisation différée), correspondant respectivement à un jour et 23 jours après la randomisation. Ce travail suggère donc qu’en dehors des lésions menaçantes (traitées à la phase aiguë et exclues dans COMPLETE), la revascularisation différée au cours d’une seconde hospitalisation est une stratégie valide. D’autres points importants de l’étude COMPLETE devront être analysés avec attention. En particulier, on note que le score SYNTAX dans les deux groupes était comparable et élevé avant l’angioplastie index, et comparable et faible après l’angioplastie index, 16 et 7 respectivement. L’analyse en fonction du score SYNTAX résiduel sera donc déterminante, en particulier chez les patients du bras « traitement médical seul ». Enfin, COMPLETE montre que des événements cardiovasculaires majeurs sont survenus tout au long du suivi, ce qui confirme la pertinence d’un suivi des patients coronariens par la réalisation de tests d’ischémie, même si nous ne connaissons toujours pas à ce jour le timing idéal pour leurs réalisations. Syndrome coronaire stable en fibrillation atriale : antiagrégants un an après une angioplastie ? Chez les patients coronariens en fibrillation atriale ayant bénéficié d’une angioplastie, les recommandations de l’ESC préconisent après 12 mois une monothérapie avec un anticoagulant oral. Toutefois, cette approche n’a pas encore été confirmée par des essais cliniques contrôlés randomisés. Néanmoins, il faut souligner qu’une étude randomisée en ouvert chez des patients en FA ayant bénéficié d’une angioplastie (publiée dans Circulation en 2019) n’avait mis en évidence aucune différence en termes d’efficacité et de sécurité entre un traitement par AVK seul en comparaison à un traitement par AVK + aspirine audelà de la première année. De plus, un nombre important de patients dans cette situation continuent de recevoir un traitement d’association, confirmant un écart important entre les recommandations et la pratique clinique. Dans ce contexte, l’étude AFIRE (Atrial fibrillation and ischemic events with rivaroxaban in patients with stable coronary artery disease) est le premier travail ayant comparé l’impact d’une monothérapie par AOD à une bithérapie AOD + antiagrégant plaquettaire au cours d’un suivi à 2 ans. Le critère de jugement d’efficacité était composite et comprenait « décès toutes causes, AVC, embolie systémique, infarctus du myocarde ou angor instable nécessitant une revascularisation ». Le critère principal de sécurité était défini par un saignement majeur selon classification ISTH. Cet essai montre une non-infériorité pour le critère d’efficacité et une supériorité pour le critère de sécurité en faveur de la monothérapie avec un AOD par rapport à la bithérapie AOD + antiagrégant plaquettaire. Respectivement 4,74 % versus 5,75 % (HR : IC95 % : 0,72 : 0,55-0,95, p < 0,001) (figure 2) et 1,62 % versus 2,76 % (HR : IC95 % : 0,59 : 0,39-0,89, p = 0,01) (figure 3). Les résultats sont en faveur de la monothérapie dans tous les sous-groupes. Cette étude, bien que conduite au Japon où les posologies recommandées des AOD sont plus faibles qu’en France, plaide pour l’arrêt de l’antiagrégant au-delà de la première année au profit d’une anticoagulation seule chez le patient coronarien en FA, sauf indication spécifique. Figure 2. Étude AFIRE. Critère principal d’efficacité : non-infériorité. Figure 3. Étude AFIRE. Critère primaire de sécurité : supériorité. Le top de l’ESC 2019 La dapagliflozine est un inhibiteur sélectif, compétitif et réversible du co-transporteur du glucose et Na+ (SGLT2), qui assure la réabsorption du glucose et est situé dans le tubule contourné proximal. La dapagliflozine entraîne donc une augmentation dose-dépendante de l’excrétion urinaire du glucose, une réduction de la pression artérielle et du poids, et possède un effet diurétique. Cette molécule aurait également un impact sur le métabolisme myocardique. Bien que l’on observe chez les patients avec un diabète de type 2 une légère augmentation de la créatinine en début du traitement, la prise au long cours de ces inhibiteurs du SGLT2 montre aussi des effets rénoprotecteurs. Les études chez les patients diabétiques présentant une insuffisance cardiaque avec altération de la FEVG ont démontré une réduction de 27 à 33 % des hospitalisations pour insuffisance cardiaque. L’étude DAPA-HF « Dapagliflozin and prevention of adverse-outcomes in heart failure » (DAPA-HF) est sans aucun doute l’étude la plus surprenante présentée durant ce congrès. Le rationnel était simple et reposait sur l’hypothèse d’un effet bénéfique des inhibiteurs du SGLT2 étendu à tous les patients présentant une insuffisance cardiaque, avec ou sans dysglycémie. La stratégie pharmacoinvasive : DANAMI-2 et FAST-MI dans la prise en charge précoce du STEMI DANAMI-2 Cette étude publiée dans le New England Journal of Medicine en 2003, est l’une des rares études randomisées ayant comparé l’angioplastie primaire à la thrombolyse et avait démontré la supériorité de l’angioplastie primaire pour limiter la survenue des décès toutes causes et des récidives d’infarctus du myocarde à 30 jours. Les résultats très attendus du suivi à 16 ans de cette étude ont confirmé les bénéfices de l’angioplastie primaire par rapport à la fibrinolyse (figure 4). Par contre, après 16 ans de suivi, il n’existe aucune différence significative entre les deux groupes concernant les décès toutes causes. Ce résultat décevant doit être analysé dans le contexte des standards de pratique de l’époque (longs délais de prise en charge, pas d’angioplastie de sauvetage réalisée après thrombolyse, exclusion de certains patients diabétiques à haut risque). Figure 4. Étude DANAMI-2 : mortalité totale. Les résultats de DANAMI-2 sur le suivi à très long terme doivent donc être remis en perspective avec l’implémentation de la stratégie pharmaco-invasive actuelle (thrombolyse associée à une angioplastie différée selon le succès de la fibrinolyse). FAST-MI Les données des registres et des études de cohorte, comme ce registre français, qui sont toujours particulièrement attendues, ont permis d’apporter de nouvelles informations sur l’évaluation de nos pratiques, le niveau d’application des recommandations, et l’utilisation des nouvelles modalités de prise en charge comme la stratégie pharmaco-invasive. Ainsi, les recommandations de l’ESC en 2017 préconisaient la réalisation d’une angioplastie primaire comme stratégie de référence pour les patients avec un SCA de type STEMI, à condition qu’elle soit réalisée dans les délais recommandés, ou bien la mise en place d’une stratégie pharmaco-invasive, en l’absence de contre-indications, si le délai entre l’ECG qualifiant et l’angioplastie est ≥ 120 minutes. À partir de la base de données de FAST-MI, Nicolas Danchin a évalué l’impact de ces recommandations en analysant les données de 2 942 patients ayant présenté un STEMI. Les modalités de prise en charge étaient réparties entre une stratégie pharmaco-invasive (28 %), une angioplastie primaire dans les délais (44 %) et une angioplastie primaire hors délai (28 %). Le taux d’angioplasties pratiquées au-delà des délais recommandés ne s’est pas amélioré entre 2005 (27 %) et 2010 (29 %). L’originalité de ce travail de FAST-MI est d’avoir comparé ces 3 stratégies sur un critère dur et au long cours (mortalité toutes causes à 5 ans). Si les résultats sont comparables entre la stratégie pharmaco- invasive et l’angioplastie dans les délais sur la survie à 5 ans, l’angioplastie hors délais est par contre significativement moins performante (figure 5). Figure 5. Étude FAST-MI : survie à 5 ans. Ce travail portant sur des patients français du registre FAST-MI confirme donc la supériorité pour la survie à long terme de l’angioplastie primaire lorsqu’elle est pratiquée dans les délais ou d’une stratégie pharmaco-invasive, par rapport à une angioplastie primaire trop tardive. Ce bénéfice est probablement à mettre en lien avec une meilleure récupération myocardique, comme souligné par les auteurs dans la publication de l’European Heart Journal. Des nouvelles recommandations très attendues La maladie coronaire Cette année, beaucoup de nouvelles recommandations nous ont été proposées et en particulier celle concernant la maladie coronaire stable rebaptisée « syndrome coronaire chronique » (SCC). L’idée était de faire correspondre la terminologie de la maladie coronaire stable avec celle du syndrome coronaire aigu (SCA). Les données sur la coronaropathie stable proviennent de gigantesques bases de données internationales. Le travail issu de l’étude CLARIFY a inclus 32 703 patients coronariens stables, sans insuffisance cardiaque, dans 45 pays. Les résultats du suivi à 5 ans qui ont été présentés à l’ESC montrent un taux d’événements pour le critère de jugement principal (décès cardiovasculaire ou infarctus non fatal) qui se situe entre 6 et 12 %, en fonction des antécédents d’infarctus et de la présence d’un angor. Le parcours post-SCA inclut des consultations annuelles intégrant une réévaluation systématique du risque des patients. Tous les 3 à 5 ans, un test recherchant une ischémie est désormais proposé chez les patients asymptomatiques. Les dyslipidémies Les nouvelles recommandations concernant la prise en charge des dyslipidémies définissent désormais un double objectif pour le taux de LDL-cholestérol en prévention secondaire : tout d’abord une réduction ≥ 50 % de la valeur initiale puis une valeur cible < 1,4 mmol/l (≤ 55 mg/dl). La révision des algorithmes permettant d’obtenir ces objectifs repose sur une réponse graduée basée sur l’utilisation des statines, de l’ézétimibe et des inhibiteurs des PCSK9. Les antiagrégants plaquettaires Les antiagrégants plaquettaires ont fait l’objet de trois études majeures, THEMIS, THEMIS-PCI, POPular Genetics, ISAR-REACT, qui viennent d’être publiées dans le New England Journal of Medicine et dans le Lancet, témoignant là encore de l’importance des résultats présentés et confirmant la qualité scientifique du congrès parisien. THEMIS Les patients diabétiques de type 2 avec un SCC ont un risque élevé d’événements cardiovasculaires, expliqué en partie par une modification de l’activation plaquettaire. Cette étude s’inscrit dans la continuité des études PLATO et PEGASUS, et visait à étudier la sécurité et l’efficacité d’une bithérapie (aspirine + ticagrelor) par rapport à une monothérapie (aspirine seule) chez des diabétiques âgés de plus de 50 ans atteints de coronaropathie. Les patients inclus étaient indemnes d’infarctus du myocarde et/ou d’AVC, mais présentaient un antécédent de revascularisation (angioplastie ou pontages aortocoronariens) ou une sténose angiographiquement ≥ 50 % sur au moins une artère épicardique. Cet essai randomisé en double aveugle avait comme critère principal d’efficacité un critère composite « décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde ou AVC » et comme critère principal de sécurité un saignement majeur selon les critères TIMI. THEMIS a inclus 19 220 patients qui ont été suivis pendant 40 mois. L’arrêt définitif du traitement a été plus fréquent avec le ticagrelor que dans le bras placebo (34,5 % versus 25,4 %). Les auteurs ont mis en évidence une augmentation significative du critère principal d’efficacité chez les patients traités par la bithérapie (7,7 % vs 8,5 % [HR : IC95 % : 0,90 : 0,81-0,99, p = 0,04]), mais au prix d’une augmentation des saignements majeurs (critère de sécurité), 2,2 % contre 1,0 % (HR : IC95 % : 2,32 : 1,82-2,94, p < 0,001). Le taux d’événements combinant efficacité et sécurité (décès par toutes causes, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, saignements mortels ou hémorragie intracrânienne) est comparable entre les deux groupes (10,1 % vs 10,8 % [p = NS]). Ces résultats importants commentés dans le New England Journal of Medicine par les professeurs Steg et Bhatt suggèrent que chez les patients avec un SCC, l’aspirine n’est pas forcément nécessaire au vu de l’efficacité des P2Y12, et qu’une bithérapie pourrait augmenter le risque de saignement sans augmenter l’efficacité sur des critères thrombotiques. Le risque hémorragique Sa stratification a été également abordée de façon plus large à l’occasion de ce congrès, notamment sous l’aspect du risque hémorragique cérébral et les apports de la génétique. En ce sens, la recherche de microbleeds cérébraux (ou microsaignements, microhémorragies) (MBC) en IRM est une approche particulièrement pertinente. En effet, la présence de MBC constitue un facteur prédictif d’accident vasculaire cérébral (AVC) et est associée de manière significative à certains facteurs de risque cardiovasculaires notamment l’âge, l’HTA, l’obésité et le tabagisme. De plus, l’impact des traitements antiagrégants et/ou anticoagulants sur la majoration du risque des saignements intracérébraux et/ou sur le développement des MBC est un enjeu majeur. Une métaanalyse de 2015, réalisée par Wang DN et coll. mettent en évidence une augmentation de la survenue d’événements hémorragiques cérébraux chez les patients présentant des MBC et traités par antithrombotiques. Chez les patients coronariens présentant des MBC nombreux, il existe une augmentation du risque hémorragique cérébral sous double antiagrégation plaquettaire par aspirine et clopidogrel ou sous AVK plus aspirine. La sélection des candidats à une bithérapie par la réalisation d’une IRM cérébrale préalable à l’inclusion reste une piste actuellement discutée. POPular Genetics Concernant la génétique, le travail d’une équipe hollandaise également publié dans le New England Journal of Medicine est très novateur. POPular Genetics est un essai randomisé qui a inclus des patients présentant des SCA de type STEMI ayant bénéficié d’une angioplastie primaire. Les patients ont été répartis en deux bras pour recevoir pendant douze mois : soit un inhibiteur de P2Y12 sur la base d’un test génétique précoce du CYP2C19 (groupe dirigé par le génotype) soit un traitement standard par ticagrelor ou prasugrel (groupe sous traitement standard). L’originalité du groupe guidé par le génotype est que les patients porteurs d’allèles avec perte de fonction des CYP2C19*2 ou CYP2C19*3 ont bénéficié de ticagrelor ou de prasugrel, et les non-porteurs ont reçu du clopidogrel. Les deux principaux critères d’évaluation étaient à douze mois les événements cliniques défavorables nets (décès toutes causes, infarctus du myocarde, thrombose définitive du stent, AVC ou un saignement majeur défini selon les critères de PLATO) et les saignements majeurs ou mineurs selon la classification PLATO. L’étude a inclus 2 488 patients : 1 242 dans le groupe guidé par le génotype et 1 246 dans le groupe de traitement standard (figure 6). La répartition du P2Y12 en fonction des groupes est présentée dans le tableau. Figure 6. Étude POPular Genetics : critère primaire associant mortalité totale, IDM, thrombose de stent, AVC, saignement majeur PLATO. Dans cet essai, un événement clinique défavorable a été observé chez 63 patients (5,1 %) dans le groupe « génotype » et chez 73 patients (5,9 %) dans le groupe « traitement standard » (p < 0,001 pour la non-infériorité). Par contre, les saignements sont moins fréquents dans le groupe « génétique », 9,8 % versus 12,5 % (RR : IC95 % : 0,78 : 0,61-0,98, p = 0,04), tout comme les événements thrombotiques. Cette étude relance donc l’intérêt des tests génétiques à la phase aiguë de l’infarctus du myocarde et devient une piste pour répondre à une question simple : faut-il mettre une bithérapie antiagrégante ou utiliser un des nouveaux P2Y12 en monothérapie ? THEMIS-PCI Une voie alternative est de proposer à des patients sélectionnés à très haut risque ischémique une bithérapie antiagrégante au-delà du douzième mois. Cette hypothèse a été testée dans une sous-étude de THEMIS (analyse préspécifiée), également présenté par P.G. Steg à l’ESC 2 019 et publiée dans le Lancet. L’essai THEMIS-PCI s’est intéressé au sous-groupe de patients avec antécédent d’angioplastie représentant tout de même 58 % de la population de THEMIS, soit 11 154 patients. L’association ticagrelor-aspirine est associée à une réduction de 15 % du critère combiné « décès cardiovasculaire, IDM et AVC » (RR : IC95 % : 0,85 : 0,74-0,97, p = 0,013], mais également d’un doublement du risque d’hémorragies sévères selon la classification TIMI (RR : IC95 % : 2,03 : 1,48-2,76, p < 0,001). Toutefois, le bénéfice clinique net apparaissait plus favorable sous bithérapie que sous aspirine seule chez les patients diabétiques dans ce sous-groupe de patient avec angioplastie (RR : IC95 % : 0,85 : 0,75-0,95, p = 0,0052) (figure 7). Figure 7. Étude THEMIS-PCI : bénéfice net (mortalité toutes causes, IDM, AVC, saignement fatal, hémorragie intracérébrale). La bonne tolérance de la bithérapie après angioplastie est donc une des stratégies proposées pour identifier le patient à faible risque hémorragique. ISAR-REACT-5 Cette étude est une des actualités importantes du congrès : les résultats se sont avérés aussi surprenants qu’inattendus. Il s’agissait d’un essai clinique ouvert, multicentrique et randomisé visant à comparer l’efficacité et la sécurité du ticagrelor et du prasugrel chez des patients présentant un SCA. Le travail a été publié dans le New England Journal of Medicine. L’étude a inclus 4 018 patients présentant un SCA, pour lesquels une stratégie invasive était planifiée. Selon la typologie du SCA (STEMI ou NSTEMI/angor instable), les patients bénéficiaient ou non d’un prétraitement au moment de la randomisation. De plus, les patients répondant aux critères cliniques de réduction de la dose de prasugrel (âge supérieur à 75 ans ou poids inférieur à 60 kg) ont été assignés à une dose de prasugrel de 5 mg par jour. Le critère de jugement principal composite incluait à un an « décès, infarctus du myocarde et AVC ». Le critère de sécurité était le saignement selon la classification BARC. À un an, le taux d’événements est significativement plus élevé pour les patients traités par ticagrelor que pour les patients traités par prasugrel (9,1 % versus 6,8 % du groupe prasugrel [RR : IC95 % : 1,36 : 1,09-1,70, p = 0,006]) (figure 8). Figure 8. Étude ISAR-REACT-5. Critère principal : mortalité, IDM ou AVC à 1 an. Par contre le taux de saignements était comparable entre les deux groupes (5,4 % versus 4,8 %, p = NS). Les deux groupes semblaient comparables à l’inclusion, en particulier chez les patients présentant un infarctus du myocarde. Cette étude qui a beaucoup fait parler d’elle est controversée sur la base de plusieurs points. Tout d’abord, seulement 80 % des patients ont finalement été traités avec le médicament randomisé à la sortie d’hospitalisation. Ensuite, un nombre important d’arrêts de traitement pendant la première année est à déplorer (15,2 % dans le groupe ticagrelor et 12,5 % dans le groupe prasugrel), avec un délai médian de 2,5 mois et de 3,5 mois à compter de la randomisation. De plus, cet essai n’a pas seulement testé deux médicaments, mais également deux stratégies thérapeutiques. Ainsi, tous les patients randomisés avec le ticagrelor ont bénéficié d’un prétraitement quel que soit le type de SCA, or aucune donnée n’a démontré que le prétraitement est bénéfique en dehors du SCA de type STEMI, et un prétraitement « abusif » de certains patients aurait pu jouer un rôle défavorable pour le ticagrelor. Enfin, dans l’étude ISAR-REACT, le taux d’événements dans le groupe ticagrelor est similaire à celui observé dans l’essai PLATO. Par contre, le taux d’événements dans le bras prasugrel est nettement inférieur au taux d’événements dans l’étude TRITON. Malgré ces limites, une comparaison directe entre deux médicaments de nouvelle génération est rare et apportera des éléments de discussion pour les futures recommandations. En pratique L’ESC 2019 à Paris fut un excellent cru concernant la prise en charge et l’évaluation du risque du patient coronarien stable ou instable. Il faut souligner que l’ensemble des participants français et étrangers ont été très satisfaits de l’organisation de l’ESC à Paris et il est important de féliciter l’ensemble des acteurs qui ont permis ce succès en France.

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