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Coronaires

15 mai 2019

Évaluation du risque résiduel chez le patient coronarien « stable »

Sina POROUCHANIa,b* et Gilles LEMESLEa-d*, Institut Pasteur de Lille

La coronaropathie stable regroupe une population très vaste et variée dont le risque cardiovasculaire est relativement constant dans le temps pour un individu donné, mais très variable d’un individu à l’autre. Le niveau de ce risque dépend de nombreux paramètres et plus particulièrement du contrôle des différents facteurs de risque cardiovasculaire, de l’étendue et de l’agressivité de la maladie athéromateuse, ainsi que de son retentissement sur le muscle cardiaque. Avoir une estimation précise du risque ischémique résiduel d’un individu donné afin d’adapter sa prise en charge et d’être plus ou moins agressif dans la prévention secondaire est ainsi devenu un enjeu de santé publique. Dans le futur, des scores de risque, tels que le score CLARIFY, ainsi que certains examens complémentaires comme le coroscanner semblent très prometteurs pour guider le clinicien dans l’estimation objective de ce risque.

Après un syndrome coronarien aigu (SCA) ou une angioplastie coronaire L’histoire naturelle des patients s’articule autour de deux périodes très distinctes de par leur risque et leur prise en charge(1) : – une phase aiguë où il existera un sur-risque important d’événement cardiovasculaire majoritairement en rapport avec la gravité de l’épisode initial ; – une phase chronique du patient coronarien dit « stable » à distance de l’événement initial, où il existera alors un risque plus faible et linéaire en rapport avec l’évolution de la pathologie sous-jacente, l’athérosclérose. D’un point de vue épidémiologique, un patient est considéré comme « stable », lorsque son risque d’événement suit une courbe linéaire et cette stabilité semble atteinte entre 6 et 12 mois après l’angioplastie coronaire et/ou le SCA. Ainsi, contrairement aux idées reçues, un patient coronarien dit « stable », n’est en rien à l’abri d’un événement cardiovasculaire, son risque peut être important, mais restera constant dans le temps. Il est donc indispensable de connaître la « pente » de risque de chaque patient ou, autrement dit, évaluer son risque résiduel. Dans le registre CORONOR, ayant inclus 4 184 patients coronariens stables (i.e. à distance, au moins 12 mois, du dernier épisode aigu), le risque de décès toutes causes confondues est d’environ 3 % par an et celui d’infarctus incident de 0,8 % par an(2). Ces chiffres sont confirmés dans d’autres registres ou un risque d’infarctus incident de 1 à 2 % par an était décrit. Il faut par ailleurs bien distinguer le risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque du risque résiduel d’événement ischémique, ces deux éléments pouvant conduire au décès du patient. Le risque ischémique résiduel, qui nous intéresse ici, est en rapport avec la récidive d’événements ischémiques, plus ou moins graves, et dépend de multiples facteurs. Ce risque résiduel est essentiellement en rapport avec deux types d’événements : – les complications liées à la revascularisation initiale (notamment la thrombose de stent) ; – ou les complications liées à la progression de la maladie athéroscléreuse sur le reste du réseau coronaire et sur le reste du réseau artériel. Dans CORONOR, près de 80 % des infarctus du myocarde incidents étaient sans lien avec l’angioplastie indexe, et ainsi principalement le reflet d’une progression de la maladie athéromateuse(3). L’objectif de tout clinicien est ainsi d’identifier les patients à haut risque afin de pouvoir leur proposer une surveillance et des thérapeutiques plus agressives en prévention secondaire. Récemment, plusieurs stratégies thérapeutiques ont montré un potentiel bénéfice dans ce contexte : association de molécules permettant de baisser le LDL-C (ézétimibe et les prometteurs anti-PCSK9), apparition de nouvelles molécules prometteuses dans la prise en charge du diabète (inhibiteur SGLT2, agoniste GLP1), prescription d’anti-inflammatoires spécifiques (anti-IL1β), et prolongation d’une stratégie antithrombotique plus agressive au long cours. En effet, les études DAPT, PEGASUS et COMPASS ont montré que prolonger une stratégie antithrombotique agressive chez des patients à haut risque et sélectionnés permettait de diminuer le risque du critère composite décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral mais au prix d’une augmentation du risque hémorragique avec un bénéfice net qui reste aujourd’hui difficile à évaluer devant chaque individu(4-6). Dans ce cadre, il est donc primordial de pouvoir identifier les patients qui pourront bénéficier au mieux de ces stratégies thérapeutiques. Évaluation du risque résiduel Contrôle des facteurs de risque cardiovasculaire Les données concernant l’impact pronostique du contrôle des facteurs de risque cardiovasculaire proviennent principalement de l’analyse des 3 grands registres prospectifs de patients coronariens stables existant à ce jour : le registre français CORONOR et les registres internationaux CLARIFY et REACH. Dans le registre CORONOR, la poursuite d’un tabagisme actif, un mauvais contrôle du LDL-cholestérol, ou un diabète déséquilibré (HbA1c > 7 %) faisaient partie des éléments les plus fortement associés à la survenue d’un infarctus du myocarde chez le patient coronarien stable(3) et ces données sont retrouvées dans les autres registres. Concernant le LDL-cholestérol, les études récentes sur les anti-PCSK9 ont permis de renforcer l’adage du « lower is better ». En effet, il ne semble pas exister de limite inférieure et la courbe de risque liée au LDL-cholestérol est une courbe linéaire (figure 1). Ainsi, plus le LDL-cholestérol est bas, plus le risque de récidive d’événement cardiovasculaire est faible en prévention secondaire(7). Il est aujourd’hui au minimum recommandé d’atteindre le seuil de 0,7 g/l pour ce LDL-cholestérol en prévention secondaire. Concernant la pression artérielle, une étude d’intervention a récemment montré qu’obtenir une pression artérielle systolique (PAS) inférieure à 130 mmHg permettait d’améliorer le pronostic des patients(8). Figure 1. Incidence des MACE en fonction du contrôle du LDL-cholestérol dans les études de prévention secondaire. Le risque lié à la pression artérielle semble néanmoins plutôt suivre une courbe en J (figure 2). Figure 2. Incidence des MACE en fonction du contrôle de la pression artérielle (d’après CLARIFY). Dans le registre CLARIFY, il était ainsi montré qu’une PAS et une PAD trop basses (< 120 mmHg et < 70 mmHg, respectivement) étaient associées à sur-risque d’événement cardiovasculaire, de même qu’une PAS > 140 mmHg et une PAD > 80 mmHg(9). Cette courbe en J pourrait s’expliquer pour la PAD par le fait que la perfusion coronaire est principalement diastolique et peut donc être compromise lorsque la pression artérielle diastolique est trop basse, et ce d’autant plus qu’il existe une coronaropathie sous-jacente. Une PAS basse est, quant à elle, souvent retrouvée chez les patients insuffisants cardiaques et peut donc également facilement expliquer un pronostic plus sombre. Ainsi, le mauvais contrôle des différents facteurs de risque cardiovasculaire est en fait le reflet d’un potentiel évolutif de la maladie athéroscléreuse et donc d’événements en rapport avec cette progression. Leur évaluation reste donc une façon très simple d’estimer le risque résiduel. Ils représentent surtout une cible thérapeutique majeure afin de diminuer ce dernier en ralentissant la progression de la maladie athéroscléreuse. L’ischémie myocardique La présence d’une ischémie myocardique, qu’elle soit symptomatique sous la forme d’un angor, ou asymptomatique est un excellent moyen de prédire la survenue d’événements ischémiques (revascularisations, IDM, décès cardiovasculaire). La place de l’imagerie est, ici, simple à appréhender. Par exemple, la présence d’une ischémie résiduelle en scintigraphie cardiaque de stress a largement montré sa valeur pronostique en prévention primaire(10) mais également en prévention secondaire. Des résultats concordants ont été observés avec les autres techniques non invasives d’évaluation de l’ischémie : l’épreuve d’effort, l’échographie de stress, et l’IRM de stress. Cependant, si un test négatif est rassurant (avec une très bonne valeur prédictive négative), le potentiel bénéfice de telle ou telle stratégie thérapeutique à adopter en cas de test positif (majoration du traitement médical, revascularisation, etc.) n’a jamais été réellement testé dans une étude randomisée bien conduite. En effet, si depuis les travaux d’Hachamovitch et coll.(11), l’impact pronostique de l’ischémie myocardique n’est plus à démontrer, le traitement cette ischémie et la façon de la traiter restent controversés. Les études COURAGE et BARI 2D n’ont pas trouvé d’intérêt (sur la mortalité et le risque d’infarctus du myocarde) à la revascularisation systématique des patients coronariens stables présentant des lésions « ischémiantes »(12,13). Cependant d’autres travaux ont depuis montré un bénéfice à la revascularisation au-delà d’un certain seuil d’ischémie, fixé à 10 % de la masse myocardique, en scintigraphie myocardique par exemple(11,14). De plus, à ce jour, aucune étude randomisée d’intervention « médicale » en cas d’ischémie n’a été réalisée. Les résultats de l’étude ISCHEMIA apporteront probablement des informations très intéressantes à ce sujet. La présence d’une ischémie myocardique résiduelle serait à nouveau en grande partie le reflet d’une maladie athéroscléreuse sévère et qui progresse. Ainsi, chercher une ischémie myocardique est une façon simple de dépister la sévérité et la progression de la maladie coronaire, et ainsi d’estimer le risque résiduel du patient. Dans certains cas, l’ischémie myocardique pourra également orienter vers une stratégie thérapeutique adaptée. Toutefois, la fréquence optimale pour dépister l’ischémie myocardique chez le patient coronarien asymptomatique est inconnue aujourd’hui. Selon la littérature, il semblerait que la validité d’un test négatif soit de 2 à 3 ans, mais l’apport de la réalisation régulière et systématique d’un test au cours du suivi de ces patients reste très débattu, non pas qu’elle ne permet pas d’évaluer le risque du patient, mais principalement parce que les modifications de prise en charge qui découlent des résultats sont mal codifiées encore à ce jour. Diffusion, agressivité et vulnérabilité de la maladie athéroscléreuse Évaluer la charge athéromateuse globale et surtout la « vulnérabilité » de cette maladie athéromateuse semble être un des éléments clef pour l’estimation du risque résiduel du patient. • La diffusion de l’atteinte vasculaire Dans le registre CORONOR, l’atteinte vasculaire périphérique est l’un des marqueurs de risque les plus forts d’événements cardiovasculaires, avec une augmentation du risque de plus de 40 %(15). Dans REACH, les patients polyvasculaires étaient souvent sous-traités avec des facteurs de risque moins bien contrôlés, ce qui expliquait en partie le sur-risque d’événements cardiovasculaires dans ce groupe(16). Cependant le surrisque persistait de façon significative en analyse multivariée témoignant d’un réel impact direct de l’atteinte vasculaire diffuse sur le pronostic de ces patients. L’une des questions résiduelles est donc celle de l’intérêt d’un dépistage systématique de la maladie vasculaire périphérique asymptomatique chez les patients coronariens. L’étude AMERICA n’a pas trouvé de bénéfice à ce type de stratégie mais cette étude a certaines limites(17). En effet, dans cette étude, la prise en charge de l’atteinte périphérique, lorsqu’elle était présente, était mal codifiée et laissée à la discrétion des opérateurs. Ainsi, le bénéfice d’une revascularisation systématique est débattu dans ce contexte et l’option d’une stratégie médicamenteuse plus agressive n’est probablement pas sans intérêt comme suggéré par exemple par les données de l’étude COMPASS. Ce type de stratégies médicamenteuses plus agressives sur les antithrombotiques ou sur le LDL-cholestérol, à titre d’exemple, n’étaient toutefois pas disponible au moment de l’étude AMERICA. Cette question reste donc aujourd’hui ouverte même si cette stratégie de dépistage systématique n’est actuellement pas recommandée en France. Sans avoir besoin de regarder la diffusion de l’atteinte athéromateuse aux autres étages vasculaires, la diffusion de l’atteinte coronaire en elle-même rend compte d’un risque résiduel plus important. Le score SYNTAX a été développé pour estimer la sévérité et la complexité de la coronaropathie. Il permet ainsi d’orienter les patients vers la meilleure stratégie de revascularisation mais reste un facteur de risque indépendant d’événements cardiovasculaires. Ainsi plus la coronaropathie est sévère et diffuse, et surtout plus elle concerne des zones « pronostiques » (atteinte proximale, pourcentage de myocarde perfusé important), plus le risque d’événements est important(18). Certaines variantes du score SYNTAX ont fait leur apparition afin de permettre une estimation plus précise de ce risque. Ainsi, le « SYNTAX résiduel » qui prend en compte les lésions persistantes après la revascularisation suggère qu’une revascularisation complète est de meilleur pronostique. En effet, la persistance de lésions non revascularisées serait un élément pronostique à part entière, ce qui expliquerait en partie l’avantage du pontage aortocoronaire sur l’angioplastie lorsque le score SYNTAX est élevé. Cependant, depuis maintenant plusieurs années, les études ont montré les limites de l’évaluation purement angiographique des lésions. De cette base est également née le « SYNTAX fonctionnel » qui ne prend en compte que les lésions considérées comme « ischémiantes » sur la base de la FFR. Le « SYNTAX fonctionnel » permet ainsi de reclasser 39 % des patients d’un score SYNTAX élevé vers un score SYNTAX faible, et semble avoir un pouvoir de discrimination plus important(19). Un examen complémentaire semble également prometteur dans l’estimation du risque résiduel, il s’agit du coroscanner (figure 3). Figure 3. Place potentielle du coroscanner dans l’évaluation du risque ischémique résiduel. En effet, il permet aujourd’hui d’apporter à lui seul énormément d’informations. Tout d’abord, il permet une analyse relativement fine de l’anatomie coronaire et permet d’avoir l’évaluation du score calcique. De plus, plusieurs articles ont récemment suggéré que la CT-FFR permettrait d’associer à cette évaluation anatomique une évaluation fonctionnelle(20). Il permet également une analyse morphologique des plaques athéromateuses ellesmêmes, identifiant ainsi les plaques les plus « vulnérables » et les plus à risque d’événements coronaires aigus. Enfin, grâce à l’atténuation de la graisse péricoronaire, il est capable de donner une estimation de l’inflammation locale (cf. ci-dessous). • L’inflammation L’inflammation fait partie à part entière du processus de l’athé rosclérose et la présence d’un syndrome inflammatoire a longtemps été considéré comme un marqueur d’activité de la maladie athéroscléreuse et donc de risque d’événements cardiovasculaires. En se basant simplement sur le dosage de la CRPus pour estimer le niveau d’inflammation chronique, Kalkman et coll. ont ainsi montré qu’il existait un surrisque de mortalité et d’infarctus du myocarde après une angioplastie en cas de persistance ou d’apparition d’une inflammation (CRPus > 2 mg/l)(21). Si l’inflammation systémique a été longuement explorée pour évaluer le risque ischémique résiduel, l’inflammation locale, péricoronaire ou périvasculaire n’a, elle, été que très peu étudiée. Récemment, dans l’étude CRISPCT, Oikonomou et coll. se sont intéressés à l’atténuation de la graisse péricoronaire secondaire à l’inflammation locale. À l’aide de coroscanner, ils ont mis au point un index d’atténuation de la graisse, reflet du niveau d’inflammation locale(22). Sur l’analyse d’une cohorte de près de 4 000 patients, cet index était indépendamment associé à un surrisque d’événements cardiovasculaires. L’inflammation systémique et vasculaire, en plus d’être un marqueur d’activité et de vulnérabilité de la maladie athéromateuse, est aussi une cible thérapeutique prometteuse pour le futur. Dans l’étude CANTOS, l’utilisation du canakinumab (antiIL1β) chez des patients sélectionnés sur leur niveau d’inflammation résiduelle a montré une diminution significative du risque cardiovasculaire(23). • La vulnérabilité des plaques d’athérome Il est aujourd’hui reconnu que ce ne sont pas forcément les plaques les plus sténosantes mais les plus instables et les plus vulnérables qui sont à l’origine des événements cliniques aigus. Ainsi, dans PROSPECT, avec un suivi sur 3 ans post-SCA, l’analyse en IVUS (échographie endocoronaire) des segments proximaux de toutes les artères avait montré que les lésions à risque de complications futures étaient celle avec la plus petite lumière interne, la plus grosse charge athéromateuse et surtout la chape fibreuse la plus fine(24). Ainsi, l’identification de plaques « vulnérables » permettrait d’intensifier la prise en charge de ces patients. Toutefois, à ce jour, aucune imagerie ne permet réellement d’appréhender la « vulnérabilité » d’une plaque. Par ailleurs, la réalisation systématique d’une imagerie endocoronaire sur tous les vaisseaux pour l’évaluation du risque résiduel ne semble pas réalisable en pratique quotidienne devant le risque lié à cette procédure invasive. Récemment et comme mentionné cidessus, Chang et coll. ont montré sur une cohorte de près de 25 000 patients, l’efficacité du coroscanner pour l’analyse de la composition des plaques et donc de leur potentielle « vulnérabilité ». Dans cette étude, le coroscanner s’est révélé utile pour identifier les plaques dites « vulnérables », sur la base de l’importance de la sténose, du volume de la plaque et de l’importance du coeur nécrotique(25). Toutefois, le suivi clinique n’a pas à ce jour montré de lien direct entre ces données retrouvées au coroscanner et l’événement clinique au cours du suivi en rapport direct avec cette plaque dite « vulnérable » préalablement identifiée au scanner. La vulnérabilité des plaques est donc un concept très intéressant mais qui n’est pas encore à ce jour utilisable en pratique clinique pour identifier les patients avec le risque résiduel le plus élevé. La place des scores Si tous les paramètres décrits précédemment participent à l’évaluation du risque résiduel, il reste difficile de tous les prendre en compte de façon exhaustive pour avoir une estimation précise de ce risque chez un patient donné. Récemment, plusieurs scores de risque ont fait leur apparition pour nous aider à une évaluation plus simple et rapide du risque ischémique résiduel chez le patient coronarien stable. La cohorte EUROASPIRE a développé le score de risque ERC basé uniquement sur le contrôle des facteurs de risque cardiovasculaire permettant d’estimer le risque relatif de décès cardiovasculaire dans les 5 ans. Si ce score ne prend que très peu de données en compte, et présente donc de nombreuses limites, il a l’avantage d’être très simple d’utilisation en pratique courante(26). Plus récemment, le score CLARIFY, développé à partir du registre du même nom, a été présenté lors du congrès de l’ESC 2018 à Munich (Allemagne). Dans ce score, les 12 variables associées au risque étaient : l’âge, le statut tabagique (non fumeur, ancien fumeur ou fumeur actif), le diabète et son caractère insulinorequérant ou non, la persistance de symptômes angineux, les antécédents d’infarctus du myocarde, les antécédents de revascularisation coronaire (angioplastie ou pontage), les antécédents de maladie vasculaire périphérique, les antécédents d’accident vasculaire cérébral, les antécédents de fibrillation atriale, la fraction d’éjection ventriculaire gauche, les antécédents d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque, et enfin la fonction rénale évaluée par le débit de filtration glomérulaire (tableau). Ce score était capable de prédire le risque du critère composite décès cardiovasculaire et infarctus du myocarde à 5 ans dans le registre CLARIFY avec une valeur de « cstatistique » de 0,70. À noter surtout que ce score a été validé dans deux autres cohortes de patients : 1) Dans le registre CORONOR comprenant 4 184 patients coronariens stables suivis 5 ans dans la région Nord-Pas-de-Calais et 2) dans une cohorte de 14 356 patients fusionnant les groupes placebo des deux études randomisées SIGNIFY et BEAUTIFUL. Ce score va s ans aucun doute permettre de mieux stratifier le risque des patients coronariens en prévention secondaire. Une application web (en cours de développement) sera néanmoins nécessaire pour permettre son utilisation en pratique quotidienne. Le score DAPT est un peu différent. Il n’évalue pas réellement le risque résiduel ischémique des patients coronariens stables, en tous cas pas directement. Il intègre le risque ischémique et le risque hémorragique dans l’optique de mieux sélectionner les patients pouvant bénéficier de la poursuite de la double antiagrégation plaquettaire audelà de 1 an après l’épisode coronaire aigu initial. Il a été publié dans l’étude du même nom et apporte des éléments de réflexion intéressants. Toutefois, ce score a été développé à partir d’une étude randomisée de patients très sélectionnés (sans événement hémorragique ni ischémique pendant les 12 mois suivant l’angioplastie, exclusion des patients sous anticoagulants...) conduisant à une certaine prudence quant à la possibilité d’extrapoler ce score à la pratique quotidienne. Ainsi, les scores cliniques permettront probablement dans le futur une analyse assez précise du risque résiduel à l’étage individuel afin d’orienter notre prise en charge des patients en prévention secondaire. En pratique L’évaluation du risque ischémique résiduel est un enjeu majeur dans la prise en charge des patients coronariens stables. En effet, la prise en charge des patients tend de plus en plus à se décider à l’étage individuel et l’identification des patients pouvant bénéficier de thérapeutiques agressives et/ou coûteuses est donc un élément essentiel. Le contrôle des facteurs de risque cardiovasculaire, l’extension de la maladie vasculaire, son agressivité et la vulnérabilité des plaques, ainsi que le retentissement myocardique sont autant d’éléments qui participent à l’estimation de ce risque. Le score de risque CLARIFY et le coroscanner auront probablement une place centrale dans le futur pour l’analyse précise du risque résiduel de chaque patient.

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