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Congrès et symposiums

15 mar 2019

Nouvelles perspectives autour du cœur du diabétique

Michèle DEKER, Paris

JESFC

Les maladies cardiovasculaires sont la première cause de décès des patients diabétiques. Pendant longtemps, toutes les preuves d’efficacité des traitements du diabète ont concerné le risque microvasculaire, alors que les efforts se portaient sur la réduction du risque d’événement cardiovasculaire majeur. Il a fallu attendre l’arrivée de nouveaux agents thérapeutiques pour voir émerger la notion de risque d’insuffisance cardiaque chez le diabétique, objectiver des bénéfices sur les événements ischémiques puis sur le risque d’insuffisance cardiaque.

Les antiplaquettaires chez les patients à haut risque Chez les patients diabétiques, les plaquettes ont la particularité d’être davantage activées, de subir un turn-over accéléré et de s’agréger, d’où une propension à la thrombose. Paradoxalement, nous ne savons toujours pas quel traitement antiagrégant plaquettaire prescrire en prévention primaire dans cette population. Les métaanalyses des essais en prévention primaire sont tous globalement négatifs concernant l’aspirine. Une série d’études prospectives évaluant l’aspirine en prévention primaire, dans la population générale, chez les sujets âgés, chez les sujets à haut risque, dont une étude spécifique, ASCEND, chez les sujets diabétiques ont été publiées en 2018. Cette dernière montre que l’aspirine a un effet préventif sur les événements cardiovasculaires graves (RRR : 12 %) mais au prix d’une augmentation du risque hémorragique. Dans le groupe à faible risque, l’aspirine évite 6 événements ischémiques pour 3 saignements graves ; dans le groupe à risque intermédiaire, 13 événements évités pour 9 saignements supplémentaires ; dans le groupe à haut risque, 11 événements évités pour 10 hémorragies. Le rapport bénéfice/risque est donc assez décevant et incite à la prudence. Toutefois les essais ont utilisé de l’aspirine à délitement entérique, laquelle est probablement moins efficace pour inhiber la génération de thromboxane. En outre, du fait du turn-over accéléré des plaquettes chez le diabétique, une relative résistance à l’aspirine en monoprise pourrait expliquer l’insuffisance des résultats. L’étude prospective ANDAMAN est en cours pour tester une biprise vs monoprise quotidienne d’aspirine chez des patients diabétiques coronariens sur les événements vasculaires. Peut-on renforcer le traitement antiagrégant plaquettaire (AAP) ? Le clopidogrel est supérieur à la marge à l’aspirine, mais il existe une résistance relative à cet antiplaquettaire chez les diabétiques. La bithérapie antiplaquettaire a montré son efficacité dans le SCA et chez les patients stentés. L’utilisation d’APP plus puissants, tel le prasugrel, a montré un bénéfice supérieur à celui du clopidogrel chez les diabétiques stentés, mais pas chez les patients traités médicalement pour un SCA. Le ticagrelor, également plus puissant que le clopidogrel, a montré un bénéfice équivalent chez les diabétiques et non-diabétiques, sans excès de risque hémorragique chez ces derniers. Chez les patients vasculaires stables, à distance d’un événement aigu, la bithérapie clopidogrel-aspirine n’a pas montré de supériorité vs aspirine, sans différence entre les diabétiques et non-diabétiques. Cependant, une étude suggère la supériorité de l’association ticagrelor-aspirine chez les patients en post-IDM à haut risque vs aspirine seule, avec un bénéfice concordant chez les diabétiques et nondiabétiques. Peut-on donner un inhibiteur de P2Y12 sans aspirine ? L’étude Global Leaders chez des coronariens stentés, stables ou non, a montré un bénéfice à la marge, sans excès de risque hémorragique, de la stratégie 1 mois de bithérapie suivi de 23 mois de monothérapie par ticagrelor. Le bénéfice tend à être plus important dans le sous-groupe des diabétiques, sans sur-risque hémorragique. L’étude THEMIS évalue chez des patients diabétiques de type 2 coronariens stables sans antécédent d’IDM ou AVC un traitement par ticagrelor vs placebo en sus de l’aspirine. C’est la plus grande étude jamais réalisée dans le diabète (> 20 000 patients déjà inclus), dont les résultats sont très attendus. Au total, aujourd’hui chez les patients diabétiques la stratégie en prévention primaire n’est toujours pas déterminée. En prévention secondaire, la stratégie préférentielle serait une bithérapie intensive pendant le SCA ou après le stenting, puis en chronique une monothérapie chez la plupart des patients et chez les patients à haut risque une bithérapie aspirine-ticagrelor, en sachant que la dose de ticagrelor 60 mg x 2/j n’est pas disponible en France. Reste une dernière stratégie associant aspirine et anticoagulant oral direct qui devra être évaluée vs la bithérapie AAP. Comment définir le cœur du diabétique ? La cardiopathie diabétique correspond à une entité complexe impliquant plusieurs facteurs de risque (inflammation, hypercoagulabité, activation du stress oxydatif, etc.) qui aboutit à une dysfonction cardiaque dont la genèse fait intervenir la maladie coronaire, instable ou stable, l’hypertension artérielle, l’insuffisance rénale. La cardiomyopathie diabétique est définie comme une dysfonction myocardique non liée à l’HTA, la maladie coronaire ou toute autre pathologie cardiaque connue. Certains facteurs interviennent pour l’expliquer, tels qu’un certain degré de dysautonomie végétative, des modifications structurales myocardiques (fibrose myocardique et auriculaire), une malperfusion coronaire liée à une atteinte de la microcirculation et les altérations métaboliques liées aux acides gras libres et à l’insulinorésistance. Les critères de diagnostic de la cardiomyopathie sont encore discutés. Les patients diabétiques présentent plus fréquemment des anomalies de remplissage du ventricule gauche et de la fonction systolique du VG, qui permettraient de décrire un certain degré de dysfonction systolique d’après les paramètres de déformation myocardique chez les patients n’ayant qu’une dysfonction diastolique. Le risque d’événement cardiovasculaire chez un patient diabétique augmente au prorata des anomalies électrocardiographiques et des biomarqueurs. L’addition des paramètres de remplissage ventriculaire et la prise en compte du strain longitudinal qui caractérise la fonction globale du ventricule permet de déterminer le risque d’événement cardiovasculaire. Peut-on différencier les profils d’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection préservée ou altérée chez le patient diabétique ? La première est une maladie systémique médiée par l’inflammation et la dysfonction endothéliale alors que la seconde est essentiellement liée à l’apoptose cellulaire des cardiomyocytes et à un certain degré de fibrose. Le surpoids et les facteurs métaboliques associés à l’insulinorésistance sont des facteurs prédicteurs d’insuffisance cardiaque à FE préservée. Quelle protection cardiovasculaire chez le patient diabétique ? Après une longue période où l’intérêt s’est porté exclusivement sur les événements athérothrombotiques chez le patient diabétique, en premier lieu l’infarctus du myocarde, et des progrès notables sur l’incidence des cardiopathies ischémiques, le développement de nouveaux médicaments antidiabétiques a soulevé la problématique de l’insuffisance cardiaque et conduit la FDA à demander des études de sécurité cardiovasculaire pour toutes les nouvelles molécules. Aujourd’hui les essais thérapeutiques chez les diabétiques comprennent à la fois des critères d’événements cardiovasculaires majeurs ischémiques (MACE) et l’insuffisance cardiaque. Les essais de certains agonistes du GLP1, LEADER et SUSTAIN, ont montré un bénéfice sur les MACE. Inversement, les inhibiteurs de SGLT2 ont un effet sur le MACE mais principalement via leur impact sur l’insuffisance cardiaque, démontré dans l’étude EMPAREG en prévention secondaire puis dans l’étude CANVAS en prévention primaire ou secondaire. La dernière étude, DECLARE, avec la dapagliflozine a évalué la sécurité sur le critère MACE et l’efficacité sur deux critères, le MACE et le critère décès cardiovasculaire + hospitalisation pour insuffisance cardiaque. L’étude est positive et montre une réduction du risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque, sans différence sur la mortalité cardiovasculaire. Une analyse poolée des résultats des essais des iSGLT2 montre une réduction du MACE en prévention cardiovasculaire secondaire, alors que les patients en prévention primaire n’ont pas de bénéfice sur ce critère. En revanche, les iSGLT2 diminuent le risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque indépendamment de l’histoire préalable. Les iSGLT2 ont également un effet bénéfique sur la fonction rénale. Contrairement aux aGLP1 dont les effets diffèrent selon les molécules, il apparaît que ceux des iSGLT2 obéissent à un effet de classe. D’après P.G. Steg, A. Cohen et S. Hadjadj Symposium organisé avec le concours d’AstraZeneca JESFC 2019

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