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Risque

15 jan 2019

AHA 2018 : l’année du métabolisme - Et on fait toujours mieux !

Basile MOUHAT, Thibaut POMMIER, Michel FARNIER, Marianne ZELLER, Luc ROCHETTE, Yves COTTIN, CHU de Dijon, UFR Santé Dijon

L’évaluation et la réduction du risque cardiovasculaire se caractérisent par une constante évolution de nos connaissances, et cette année à l’AHA, nous avons eu la chance de profiter de présentations de grande qualité, avec de nouvelles recommandations américaines, et plusieurs études riches d’ouvertures vers de nouvelles stratégies thérapeutiques. Ces études concernent principalement des populations à haut risque, comme les patients présentant une hypertriglycéridémie ou un diabète. Ces essais de grande ampleur reposaient sur des concepts nouveaux impliquant des voies métaboliques dont certaines étapes constituent des cibles thérapeutiques fortes d’ouvertures cliniques. Les connaissances des interfaces cibles métaboliques-risque cardiovasculaire valident notre réflexion et orientent nos décisions thérapeutiques.

Recommandations américaines 2018 Les recommandations 2018 de l’AHA sur la prise en charge des dyslipidémies ont été présentées. Dans le cadre de la prévention primaire, le nouvel algorithme préconise une évaluation systématique d’un risque accru d’athérosclérose sur 8 critères : 1/ une histoire familiale, 2/ un LDL-cholestérol (LDL-C) ≥ 1,60 g/l, 3/ une insuffisance rénale chronique, 4/ une syndrome métabolique, 5/ chez la femme, des conditions spécifiques comme des antécédents de prééclampsie, de ménopause prématurée, 6/ des conditions inflammatoires chroniques (polyarthrite rhumatoïde, HIV, psoriasis), 7/ l’ethnie (Asiatique du sud), 8/ mais également une hypertriglycéridémie persistante définie par un niveau ≥ 1,75 g/l (figure 1). Figure 1. Évaluation d’un risque accru d’athérosclérose. CAC : score calcique. Les prises en charge concernant l’évaluation du risque ainsi que le traitement tiennent compte maintenant de l’âge du patient avec 3 groupes : 0-19 ans, 20-39 ans et 40-75 ans. Au sein de ce 3e groupe et en l’absence de diabète, l’évaluation du risque cardiovasculaire à 10 ans est recommandée (www.heart.org/ccccalculator). Il faut souligner une nouveauté majeure pour les patients avec une risque à 10 ans entre 7,5 % et 20 % avec deux stratégies possibles en fonction de la décision partagée entre le médecin et le patient : soit la mise sous statines d’intensité modérée ou forte avec un objectif de réduction entre 30 et 49 %, soit la réalisation d’un score calcique. Le score calcique fait donc son entrée avec des seuils clairs : a/ un score calcique = 0 ne doit pas conduire à une prescription de statine (sauf en cas de diabète, d’histoire familiale ou de tabagisme) ; b/ un score entre 1 et 99 : la prescription d’une statine est recommandée, en particulier chez les patients de plus de 55 ans ; c/ un score ≥ 100 : les statines doivent être débutées. Dans le cadre de la prévention secondaire, les nouvelles recommandations séparent en deux groupes les patients : très haut risque et non très haut risque (figure 2). Le « très haut risque » est défini par au moins deux événements cardiovasculaires majeurs ou un événement cardiovasculaire majeur associé à au moins deux situations à haut risque (tableau). Figure 2. Distincton entre très haut risque et non très haut risque. Chez les patients à très haut risque en prévention secondaire, il est raisonnable d’ajouter l’ézétimibe au traitement par statine, à la posologie maximale si le taux de LDL-C reste ≥ 0,70 g/l. Il faut souligner que dans ces nouvelles recommandations, chez les patients à risque très élevé dont le taux de LDL-Cs reste ≥ 0,70 g/l sous traitement par statine et ézétimibe, l’ajout d’un inhibiteur de PCSK9 est raisonnable. Par contre, les auteurs précisent que la sécurité à long terme (> 3 ans) est incertaine et la rentabilité médico-économique devrait être atteinte compte tenu des récentes réductions de prix. Risque cardiovasculaire et oméga-3 : la cible des triglycérides renaît Malgré le bénéfice des statines de forte intensité dans la réduction des événements cardiovasculaires en prévention primaire et secondaire, un risque résiduel important persiste, en particulier chez les patients diabétiques et/ou obèses. De plus, de nombreux travaux récents soulignent le rôle des niveaux élevés des triglycérides (TG) et les taux de cholestérol à lipoprotéines non liées à « une densité élevée », comme médiateurs du risque résiduel. Par contre, les essais portant sur des fibrates, la niacine et la plupart des inhibiteurs de la protéine de transfert du cholestérol qui avaient ciblé une augmentation du cholestérol des lipoprotéines de haute densité et/ou une baisse des TG, n’ont pas permis de démontrer une réduction des événements cardiovasculaires majeurs chez des patients sous statines. Dans ce contexte, les acides gras (AG) oméga-3 ont montré leur efficacité pour baisser les taux de TG mais auraient également des effets bénéfiques pléiotropes sur la stabilité de la plaque d’athérome et sur la diminution des médiateurs pro-inflammatoires de l’athérogenèse. VITAL Cet essai, qui vient de paraître dans le New England Journal of Medicine, est une étude nationale randomisée, contre placebo, avec un plan factoriel 2 x 2, combinant une supplémentation en vitamine D3 (cholécalciférol), (2 000 UI/j) et un mélange d’AG oméga-3 d’origine marine (1 capsule/j). L’étude a inclus plus de 25 000 patients américains (hommes > 50 ans et femmes > 55 ans). Les critères de jugement principaux comprenaient la survenue d’un cancer, quel qu’en soit le type, et les événements cardiovasculaires majeurs (infarctus du myocarde, AVC/AIT ou décès d’origine cardiovasculaire). Après un suivi de 5,3 ans, les auteurs ne mettent en évidence aucune différence entre les 2 groupes pour le critère de jugement cardiovasculaire (2,98 vs 3,23 %, p = NS) (figure 3), ni pour les cancers. Figure 3. Étude VITAL. Critères de jugement CV : décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde, AVC. REDUCE-IT Cet essai a étudié les effets de la supplémentation à fortes doses d’un AG oméga-3, dérivé de l’acide eicosapentaénoïque (EPA), qui est hypotriglycéridémiant. REDUCE-IT, également publiée dans le New England Journal of Medicine, est une étude multicentrique randomisée qui a comparé une supplémentation en oméga-3 (2 g x 2/j) à un placebo. Mais l’originalité de cette étude est d’avoir inclus soit des patients présentant une maladie cardiovasculaire établie, soit un diabète associé à d’autres facteurs de risque. Dans les critères d’inclusion, les patients devaient présenter une hypertriglycéridémie (TG 1,35 à 5 g/l) et un taux de LDL-C entre 0,4 et 1 g/l. Le critère d’évaluation principal était composite, incluant : décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde non fatal, AVC fatal, revascularisation coronaire ou d’angor instable. L’étude a inclus 8 179 patients dont la majorité (71 %) en prévention secondaire, avec un suivi médian de 4,9 ans. Pour le critère de jugement principal, l’étude REDUCE-IT met en évidence une réduction significative chez les patients du groupe icosapent éthyle par rapport au placebo (17,2 vs 22,0 %, RR [IC95%] 0,75[0,68 à 0,83] ; p < 0,001) (figure 4). Figure 4. Étude REDUCE-IT. Critère de jugement principal : décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde, AVC, hospitalisation pour angor instable, revascularisation. Une réduction significative est également mise en évidence pour le critère combiné : décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde, AVC/AIT chez les patients du bas traités par icosapent éthyle par rapport au placebo. Un point majeur est que les bénéfices ont été observés dans le contexte d’une utilisation optimisée de statines : en effet les patients présentaient à l’inclusion un taux médian de LDL-C de 0,75 g/l. Par contre, il faut souligner que les patients traités par oméga-3 ont été plus fréquemment hospitalisés pour fibrillation atriale ou flutter (3,1 vs 2,1 % ; p = 0,004) mais ont également présenté plus d’hémorragies graves (2,7 vs 2,1 % ; p = 0,06) (figure 5). Figure 5. Étude REDUCE-IT. Critère combiné : décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde, AVC. Les mécanismes responsables de la réduction des événements cardiovasculaires majeurs ne sont pas connus mais trois hypothèses sont discutées : 1/ un impact de la réduction du taux de TG sur la régression et la stabilisation de la plaque ; 2/ un effet antithrombotique ; 3/ une action anti-inflammatoire attestée par une réduction significative de la CRP-us. Les conclusions de REDUCE-IT pourraient donc être particulièrement impactantes, mais restent limitées dans leur analyse par la sous-utilisation des nouvelles stratégies hypolipémiantes comme les statines de forte intensité et l’ézétimibe, qui n’étaient, respectivement que de 31,5 % et 6,1 % à l’inclusion dans l’étude. La voie inflammatoire et le méthotrexate : la seule déception de l’AHA L’inflammation joue un rôle important dans l’athérothrombose et l’étude CANTOS avec le canakinumab, un anticorps monoclonal qui neutralise sélectivement l’interleukine 1ß, a démontré une réduction significative des événements cardiovasculaires par rapport à un placebo, et surtout a souligné que la réduction était maximale chez les patients présentant les baisses les plus importantes de leurs taux d’interleukine-6 et de CRP-us. Le méthotrexate à faible dose est un traitement peu coûteux, efficace et largement utilisé pour les affections inflammatoires, notamment dans la polyarthrite rhumatoïde et le rhumatisme psoriasique. De plus, les patients présentant une polyarthrite rhumatoïde et un psoriasis traités par méthotrexate présentent moins d’événements cardiovasculaires majeurs dans leurs suivis que les patients recevant d’autres traitements ou un placebo. L’étude CIRT (Cardiovascular Inflammation Reduction Trial) a inclus des patients coronariens stables, diabétiques et/ou avec un syndrome métabolique, présentant un syndrome inflammatoire résiduel. CIRT a randomisé 4 786 patients en deux bras : a/ méthotrexate à faible dose (15 à 20 mg par semaine) ou b/ placebo. Tous les participants recevaient 1 mg de folate/j et la titration du méthotrexate était prédéfinie dans le protocole en fonction de critères biologiques. Le critère d’évaluation principal était un composite incluant infarctus du myocarde, AVC ou de décès d’origine cardiovasculaire. L’étude CIRT a été interrompue après un suivi médian de 2,3 ans, et les auteurs n’ont mis en évidence aucune différence significative entre les deux bras de l’étude, pour le critère principal, 4,13 vs 4,31 par 100 patients-année (RR [IC95%] : 0,96 [0,79- 1,16], p = 0,67) (figure 6). De plus, le méthotrexate n’a entraîné aucune réduction des taux d’interleukine 1ß, d’interleukine 6 ou de la CRP-us. Enfin, l’étude CIRT est également publiée dans le New England Journal of Medicine, où les auteurs soulignent que le méthotrexate est associé à une incidence plus élevée de cancers cutanés non basocellulaires par rapport au placebo. Figure 6. Étude CIRT. Critère principal : décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde, AVC. Chez le patient diabétique : l’intérêt confirmé des inhibiteurs de SGLT2 Les patients diabétiques présentent un risque élevé de coronaropathie, d’insuffisance cardiaque et d’insuffisance rénale ; par contre, toutes les études soulignent que le risque élevé d’insuffisance cardiaque chez les patients diabétiques est indépendant de la coronaropathie. Dans ce contexte, les choix thérapeutiques chez le patient diabétique doivent aujourd’hui démontrer a minima une innocuité, voire un bénéfice sur la coronaropathie et la prévention de l’insuffisance cardiaque. Des inhibiteurs du co-transporteur sodium-glucose 2 (SGLT2), comme l’empagliflozine et la canagliflozine, ont été testés, respectivement, dans les essais EMPA-REG et CANVAS, et ont démontré chez les patients diabétiques, d’une part, une baisse modérée de la glycémie et, d’autre part, des effets cardioprotecteurs significatifs, en particulier une réduction des événements cardiovasculaires et des hospitalisations pour insuffisance cardiaque. L’étude DECLARE TIMI 58 a testé un autre inhibiteur sélectif de SGLT2, la dapagliflozine, qui favorise la glycosurie, par rapport à un placebo. Cette étude a inclus des patients diabétiques de type 2 (HbA1c entre 6,5 et 12 %, clairance de la créatinine > 60 ml/ min) en prévention primaire ou secondaire (homme > 55 ans ou femme > 60 ans, avec au moins un facteur de risque parmi les trois suivants : dyslipidémie, hypertension, ou tabagisme actif). Le critère d’évaluation était double : 1/ un critère principal composite d’innocuité incluant décès cardiovasculaire, infarctus du myocarde ou AVC ischémique ; et 2/ un critère d’efficacité composite incluant décès cardiovasculaire ou d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque. Le critère d’efficacité secondaire était un composite rénal : diminution de ≥ 40 % du débit de filtration glomérulaire, insuffisance rénale au stade terminal ou décès de cause rénale ou cardiovasculaire. DECLARE TIMI 58 a inclus 17 160 patients, dont 10 186 en prévention primaire avec une médiane de suivi de 4,2 ans, et a montré une différence significative entre les deux groupes pour l’HbA1c et la pression artérielle systolique (figure 7). Pour le critère principal d’innocuité, la dapagliflozine a démontré une non-infériorité comme prédéfini par rapport au placebo pour les MACE. Figure 7. Étude DECLARE TIMI 58. Facteurs de risque cardiovasculaire. Par contre, la dapagliflozine a réduit significativement les décès cardiovasculaires ou d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque par rapport au placebo. Respectivement 4,9 vs 5,8 % (RR [IC95%] 0,83 [0,73 à 0,95] ; p = 0,005) (figure 8). Par contre, les cas d’acidocétose diabétique ont été plus fréquents avec la dapagliflozine qu’avec le placebo (0,3 vs 0,1 % ; p = 0,02), tout comme le taux d’infections génitales ayant entraîné l’arrêt du traitement ou ayant été considéré comme effet indésirable grave (0,9 vs 0,1 % ; p < 0,001). Figure 8. Étude DECLARE TIMI 58. Critère principal : décès cardiovasculaire ou hospitalisation pour IC. À la fin de sa présentation de DECLARE TIMI 58, l’orateur (S. Wiviott) a conclu par les deux diapositives de synthèse de sa métaanalyse publiée dans le Lancet le même jour sur les SGLT2. Ce travail a inclus trois études et met en évidence un bénéfice clinique de cette classe thérapeutique par la diminution des MACE et du critère combiné (décès cardiovasculaire et hospitalisation pour insuffisance cardiaque) chez les patients en prévention secondaire (figures 9 et 10). Figure 9. Étude DECLARE TIMI 58. Diminution des MACE et du critère combiné en prévention secondaire. Figure 10. Étude DECLARE TIMI 58. Décès cardiovasculaire et insuffisance cardiaque. Les mécanismes de cet effet bénéfique des inhibiteurs de SGLT2 restent indéterminés et probablement multifactoriels : 1/ l’effet natriurétique, 2/ la réduction de l’œdème interstitiel, 3/ la baisse de la pré- et la post-charge et du stress myocardique, 4/ l’amélioration de la fonction rénale, 5/ l’amélioration du métabolisme myocardique. Au cours des sessions de l’AHA 2018, une équipe a également présenté des travaux portant sur l’impact de l’inhibition du SGLT2 par l’empagliflozine sur le remodelage du VG évalué par IRM après 6 mois de traitement. Chez les personnes présentant un diabète de type 2 et une cardiopathie ischémique stable, l’empagliflozine a diminué significativement la masse VG par rapport au placebo. Dans le même temps, le traitement par l’empagliflozine a été associé à une réduction significative de la pression artérielle systolique ambulatoire et à une augmentation de l’hématocrite. Ces données suggèrent donc que l’empagliflozine favorise un remodelage positif précoce, cliniquement significatif, et susceptible de contribuer aux bénéfices cardiovasculaires observés, et en particulier sur l’insuffisance cardiaque. AKCEA : inhiber spécifiquement la LP (a) Il est clairement établi que le niveau de lipoprotéine a est un marqueur de risque cardiovasculaire et que son taux circulant est génétiquement déterminé. Ainsi, un niveau de Lp (a) > 50 mg/dl est associé à un risque accru d’événements cardiovasculaires récurrents chez les patients, même s’ils sont traités par statine. L’augmentation du risque repose sur trois mécanismes principaux : 1/ l’athérogénicité de son fragment de type LDL, 2/ les effets antifibrinolytiques de son fragment Apo (a) et 3/ les effets proinflammatoires de sa teneur en phospholipides oxydés (OxPL). Les oligonucléotides anti-sens (OA) Apo (a) réduisent de manière sûre et efficace la Lp (a), par la réduction de la production de protéines Apo (a) dans les hépatocytes, principale source des Lp (a) circulantes. Un essai préliminaire de phase 1 avec un oligonucléotide anti-sens [AKCEAAPO (a)-Lrx] avait démontré une réduction moyenne de 68 à 92 % de la Lp (a) plasmatique chez les volontaires sains présentant des niveaux élevés de Lp (a). L’étude AKCEA-APO (a) -Lrx est un essai de phase 2, multicentrique, international, randomisé, contre placebo. Cette étude a inclus 270 patients présentant une maladie cardiovasculaire préexistante et un taux de Lp (a) à l’inclusion ≥ 60 mg/dl. Les critères d’exclusion incluaient : a) une revascularisation dans les 3 mois, b) un SCA, c) une chirurgie cardiaque majeure ou un AVC dans les 6 mois, d) insuffisance cardiaque classe IV de la NYHA, e) une hypertension non contrôlée (> 160/100 mmHg), f) ou l’utilisation d’anticoagulants oraux. Les patients éligibles ont été divisés en cinq cohortes et randomisés 5:1 pour recevoir l’AKCEA-APO (a) -Lrx ou un placebo (20 mg, 40 mg, 60 mg ou un placebo toutes les 4 semaines, 20 mg ou un placebo toutes les 2 semaines, ou 20 mg ou un placebo toutes les semaines). Le critère d’évaluation principal était le pourcentage moyen de variation de la Lp (a) entre l’inclusion et le 6e mois. La baisse observée en fonction des schémas thérapeutiques sous OA se situait entre 35 et 80 %, contre seulement 6 % avec le placebo. La baisse la plus marquée a été observée avec le schéma d’AO de 20 mg par semaine. Selon cet essai, la dose hebdomadaire de 20 mg entraînerait une réduction d’environ 75 mg/dl des taux de Lp (a), ce qui se traduirait par une réduction proportionnelle du risque CV d’environ 15 % après 4 ans de traitement. En pratique L’AHA a débuté par des recommandations actualisées et basées sur de larges études randomisées, mais en soulignant les problèmes de coût et d’acceptation de la prise en charge par les patients. Puis, nous sommes passés rapidement sur la prise en charge du risque cardiovasculaire du futur et la médecine personnalisée qui prendra en compte de nouvelles approches ciblant les triglycérides, la Lp (a), le diabète et la CRP-us (figure 11). Il est possible d’en conclure que le monde du métabolisme est en ébullition et que si une révolution de nos connaissances est en marche, elle intégrera de nombreuses facettes des métabolismes dans les situations physiopathologiques et cliniques. Figure 11.

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