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Études-Consensus-Recommandations

15 déc 2018

XANTUS Pooled - Efficacité et sécurité du rivaroxaban en vie réelle

Michèle DEKER, Paris

L’efficacité des anticoagulants oraux directs (AOD) a été bien établie dans le cadre des essais cliniques de phase 3, en prévention des accidents vasculaires cérébraux (AVC) et des embolies systémiques (ES) chez les patients ayant une fibrillation atriale non valvulaire (FANV). Ainsi, l’étude ROCKET-AF a évalué le rivaroxaban comparativement à la warfarine chez des patients à très haut risque d’AVC. Elle a montré sa non-infériorité sur la prévention des AVC et des embolies systémiques et un profil de sécurité favorable, caractérisé par des taux similaires de saignements majeurs similaires dans les 2 groupes et des hémorragies intracrâniennes et des hémorragies fatales moins fréquentes. Aujourd’hui, les AOD sont recommandés en première intention par la Société européenne de cardiologie et la Haute Autorité de santé, de préférence aux anti-vitamine K (AVK), chez les patients ayant une FANV. Grâce au programme XANTUS, nous disposons aujourd’hui d’une vaste étude de données de vraie vie colligées qui offre une opportunité unique de conforter l’essai clinique randomisé par des résultats en pratique clinique courante.

Le programme XANTUS est composé de 3 analyses observationnelles prospectives chez des patients en FANV traités par rivaroxaban en prévention des AVC : – XANTUS, qui regroupe les données en Europe de l’Ouest, au Canada et en Israël (n = 5 287) ; – XANTUS-EL, au Moyen-Orient et en Afrique (n = 690) en Europe de l’Est (n = 2 577) et en Amérique latine (n = 334) ; – XANAP, en Asie-Pacifique (n = 2 233). Ces 3 cohortes totalisent 11 121 patients, inclus dans 47 pays (554 centres), pour l’analyse globale. Tous les patients ont été suivis pendant 1 an, ou ≥ 30 jours après interruption du traitement (si < 1 an) et les données de chaque patient ont été recueillies à intervalles de 3 mois environ. Le critère principal était en relation avec la sécurité d’emploi : événements hémorragiques majeurs (selon la définition ISTH), décès de toutes causes et tout autre effet indésirable ou effet indésirable grave. Les critères secondaires comprenaient les événements thromboemboliques symptomatiques, les saignements non majeurs, la satisfaction du traitement, la persistance du traitement et les raisons d’interruption du traitement. Tous les événements majeurs ont été revus et adjudiqués par un comité central. Une analyse globalisée Les caractéristiques démographiques et cliniques des patients inclus dans le programme XANTUS (XANTUS Pooled) sont détaillées dans le tableau. À noter que les scores CHADS2 et CHA2DS2-VASc étaient en moyenne de 2,0 ± 1,3 et 3,5 ± 1,7 respectivement, et le score HAS-BLED de 2,0 ± 1,1, dans cette population âgée en moyenne de 70,5 ans et composée d’hommes à 57,1 %. Environ un tiers des patients étaient naïfs de traitement anticoagulant ou antiplaquettaire. La comparaison des caractéristiques des différentes cohortes montre quelques différences selon les régions du globe : – dans la cohorte XANTUS (Europe de l’Ouest, au Canada et en Israël), plus faibles scores de risque ischémique ; – en Europe de l’Est, plus forte prévalence d’hypertension, insuffisance cardiaque et antécédents d’IDM ; – au Moyen-Orient, en Afrique et en Amérique latine, plus faibles scores de risque hémorragique ; – en Europe de l’Est, au Moyen Orient et en Afrique, des patients plus jeunes ; – en Asie, plus forte prévalence d’antécédents d’événements ischémiques. Sur l’ensemble de la cohorte, 76,8 % des patients ont été suivis durant la durée de 1 an prévue dans l’étude ; le traitement a été interrompu prématurément chez 23,1 % des patients, soit sur décision du patient (7,1 %), soit pour un effet indésirable (6,5 %), soit pour une autre raison. La majorité des patients ont été traités à la dose de 20 mg par jour de rivaroxaban : 73,1 % dans XANTUS Pooled, 78,7 % dans XANTUS, 80,3 % dans XANTUS-EL mais 49,8 % dans XANAP, cette dernière proportion plus faible s’expliquant par une différence de libellé des recommandations posologiques dans certains pays asiatiques. Très peu d’événements sous traitement Plus de 96 % des patients n’ont présenté aucun événement sous traitement, qu’il s’agisse d’un événement hémorragique ou ischémique (figure 1). Figure 1. Taux cumulés de saignements majeurs, AVC/ES et décès toutes causes sous traitement. Sous traitement par rivaroxaban, les taux d’hémorragies fatales et d’hémorragies intracrâniennes se sont révélés très bas : 0,2/100 patients-années et 0,4/100 patients-années respectivement. Les taux de saignements majeurs sont de 1,7/100 patients-années et la mortalité de 1,9/100 patients-années. Les taux d’événements ischémiques (AVC ou ES) sont également très bas : 1/100 patients-années (figure 2). Figure 2. Principaux résultats de XANTUS Pooled (Kirchhof P et al. J Am Coll Cardiol 2018 : 72 : 141-53). Une analyse des événements clés stratifiée selon le score CHADS2 montre que les événements majeurs, saignements majeurs, AVC/ES/ décès toutes causes, augmentent au fur et à mesure de l’augmentation du score. Les résultats d’efficacité et de sécurité ne présentent pas d’hétérogénéité entre les régions : 95,7 à 97,4 % de patients n’ayant présenté ni saignement majeur ni AVC/ES. La persistance du traitement est un peu moins bonne dans les pays asiatiques comparativement aux autres régions (66,4 % vs 78,8 % dans XANTUS). Les résultats ont aussi été analysés en tenant compte de la fonction rénale (données disponibles chez 63,6 % des patients). L’incidence des saignements majeurs, de la mortalité toute cause et des AVC ou embolie systémique (hors SNC) a tendance à augmenter de manière concomitante avec la dégradation de la fonction rénale (figure 3) ; ainsi que chez les patients recevant une dose de 15 mg/j (si ClCr 15 à 49 ml/min) par rapport aux patients recevant la dose recommandée de 20 mg/j (si ClCr ≥ 50 ml/min). Ces résultats sont en accord avec les posologies recommandées. Figure 3. Événements stratifiés selon la fonction rénale. En pratique Cette vaste étude observationnelle prospective internationale en vie réelle chez des patients ayant une FANV confirme l’efficacité et le profil de sécurité du rivaroxaban. Les taux plus bas des événements ischémiques et hémorragiques dans XANTUS Pooled comparativement à ceux observés dans l’étude ROCKET-AF sont cohérents avec les caractéristiques des patients inclus en pratique courante ; les malades inclus dans l’étude pivot étaient plus sévères (scores de risque ischémique et hémorragique plus élevés, avec davantage de patients en prévention secondaire). La puissance de cette étude est due non seulement au grand nombre de patients inclus dont les données ont bénéficié d’une adjudication centralisée, mais aussi à l’absence de variation majeure des résultats en fonction des zones géographiques. Outre le profil de sécurité globalement favorable avec > 96 % des patients sans événement ischémique ou hémorragique majeur ni décès, il faut souligner le taux bas de saignements majeurs, y compris gastro-intestinaux. D’après Kirchhof P et al. Global prospective safety analysis of rivaroxaban. J Am Coll Cardiol 2018 ; 72 : 141-53.

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