Version PDF

Congrès et symposiums

01 nov 2018

Quels patients bénéficieront le plus des iPCSK9 ?

Michèle DEKER, Paris

Grâce aux progrès réalisés dans la prise en charge des maladies cardiovasculaires depuis les années 1950, la mortalité par insuffisance cardiaque a diminué de moitié. Toutefois concernant les maladies liées à l’athérosclérose, peu de progrès ont été réalisés depuis la mise sur le marché des statines en 1987 ; la réduction de mortalité concerne principalement la phase initiale post-SCA alors que la mortalité continue d’augmenter régulièrement au-delà. Cet important risque résiduel (près de 30 % à 2 ans chez les patients à haut risque) justifie d’intensifier le traitement hypocholestérolémiant, ce qui est aujourd’hui possible grâce aux inhibiteurs de PCSK9.

Principaux résultats de l’étude ODYSSEY Outcomes L’étude ODYSSEY Outcomes a inclus principalement des patients en post-SCA (dans l’année précédente) recevant un traitement par statine à la dose maximale tolérée et insuffisamment contrôlés (LDL-C ≥ 0,7 g/l, non-HDL-C ≥ 1 g/l, apoB ≥ 0,8 g/l). Il s’agit d’un essai en treat-to-target (T-to-T) où la dose d’alirocumab a été titrée en aveugle (75 ou 150 mg toutes les 2 semaines). Les patients étaient un peu plus jeunes que dans les autres études (58 ans en moyenne), majoritairement de sexe masculin, avec des antécédents multiples (HTA, diabète, tabagisme actuel, IDM). Le SCA se répartissait ainsi : NSTEMI 48 %, STEMI 35 % et angor instable 17 % environ ; plus de 70 % avaient bénéficié d’une procédure de revascularisation. Le LDL-C médian à l’entrée dans l’étude était de 0,87 g/l (0,73- 1,04 g/l) et ces patients recevaient tous les traitements recommandés en prévention secondaire, y compris une statine puissante à forte dose (88 % ou à dose modérée en cas d’intolérance). Sous traitement par alirocumab, le LDL-C a diminué de 62,7 % à 4 mois, 61 % à 12 mois et 54,7 % à 48 mois (jusqu’à 0,15 g/l chez certains patients). Les résultats sur le critère primaire d’efficacité montrent une réduction du risque de décès CV, IDM non fatal, AVC, angor instable de 15 % (p = 0,0003), soit une réduction du risque absolu (RRA) de 1,6 % sous alirocumab. À noter que la mortalité toutes causes est diminuée dans le groupe alirocumab (HR 0,85 ; p = 0,026). L’analyse en fonction des sous-groupes (âge, sexe, région, délai entre l’événement index et la randomisation, taux de LDL à l’entrée dans l’étude) ne montre pas d’hétérogénité. Trois groupes avaient été préspécifiés en fonction du LDL-C à l’initiation du traitement (< 0,8 g/l, 0,8-1 g/l, ≥ 1 g/l) : l’incidence du critère principal chez les patients du groupe placebo est de 9,5 % dans les deux premiers groupes et de 14,9 % dans le troisième et c’est dans ce dernier groupe à haut risque que la réduction du risque est la plus importante sous alirocumab (HR 0,76). Il faut toutefois souligner que les patients des trois groupes n’ont sans doute pas reçu le même traitement en raison de la méthodologie de l’essai en T-to-T. Chez ces mêmes patients, la RRA des ECVM et de la mortalité toutes causes est de 3,4 % et 1,7 % respectivement. Les données de sécurité ne montrent aucun signal de risque : pas d’aggravation du diabète ou de ses complications, ni survenue de diabète de novo, pas de risque de trouble cognitif, de cataracte ou d’AVC hémorragique. Une nouvelle analyse présentée au récent congrès ISA s’est intéressée à l’effet du traitement par alirocumab en fonction des taux de Lp(a) répartis en quartiles (valeur médiane 0,21 g/l, extrêmes de 0,01 à 3,61 g/l). Indépendamment du traitement, les patients dans le quartile maximal avaient le risque le plus élevé d’ECVM, IDM et décès cardiovasculaire, et l’alirocumab a d’autant plus diminué les concentrations de Lp(a) que sa valeur initiale était élevée (environ 20 mg dans le quartile le plus élevé). Indépendamment de la valeur initiale et de la baisse du LDL, toute diminution de la Lp(a) de 0,15 g/l s’accompagne d’une RRR d’ECVM de 14 %. Quels bénéfices chez les patients diabétiques ? L’espérance de vie d’un patient diabétique est diminuée d’environ 6 ans ; elle l’est encore davantage (12 ans environ) s’il a déjà présenté un IDM ou un AVC. Les valeurs cibles de LDL-C chez les patients à haut risque, dont les diabétiques, ont été progressivement abaissées après les résultats des études PROVE-IT puis IMPROVE-IT et aujourd’hui les essais des iPCSK9, pour atteindre au mieux 0,25 à 0,50 g/l. Le risque de diabète de novo sous traitement par statine est d’environ 9 % mais le bénéfice cardiovasculaire surpasse ce risque. Qu’en est-il du risque avec les iPCSK9 ? Dans l’étude FOURIER, il n’a pas été observé d’augmentation significative de l’incidence du diabète sur un suivi de 3 ans. Des résultats comparables ont été observés dans l’étude ODYSSEY sur une durée de suivi plus brève. Les patients de cette étude ont été stratifiés selon qu’ils avaient un diabète, un prédiabète ou une normoglycémie. Le diabète de novo a été défini en insu par ≥ 2 dosages d’HbA1c ≥ 6,5 %, ≥ 2 GàJ ≥ 1,26 g/l ou la mise en route d’un traitement hypoglycémiant. Les trois groupes ne diffèrent pas par les taux de LDL-C (0,85 à 0,88 g/l) mais seulement par les taux de HDL-C et de triglycérides. Le traitement par alirocumab a eu un effet comparable sur les paramètres lipidiques dans les trois groupes définis. Au sein du groupe placebo, l’incidence des événements cardiovasculaires majeurs est près de 2 fois plus élevée chez les patients diabétiques vs normoglycémiques (16,4 % vs 8,5 %), de même que chacun des composants du critère principal à l’exception de l’angor instable. Le bénéfice absolu du traitement par alirocumab est plus élevé chez les diabétiques vs prédiabétiques ou normoglycémiques (2,3 % vs 1,2 %). Enfin, il n’a pas été observé de déséquilibre du contrôle glycémique ni d’augmentation du risque de nouveau diabète sous traitement par alirocumab versus placebo. La réduction majeure des taux de LDL-C à < 0,5 g/l a aujourd’hui fait la preuve de son efficacité en prévention secondaire chez les sujets à haut risque cardiovasculaire, avec une bonne sécurité d’emploi. Les iPCSK9 en addition aux statines permettent d’atteindre ces valeurs cibles très basses. D’après P.G. Steg, E.M. Zeiher, K.K. Ray, C. Cannon et S. Goodman Symposium Sanofi et Regeneron ESC Munich 2018

Attention, pour des raisons réglementaires ce site est réservé aux professionnels de santé.

pour voir la suite, inscrivez-vous gratuitement.

Si vous êtes déjà inscrit,
connectez vous :

Si vous n'êtes pas encore inscrit au site,
inscrivez-vous gratuitement :

publicité
publicité