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Risque

15 juin 2017

Risque hémorragique sous anticoagulant

Pierre AMBROSI, CHU La Timone, Marseille

Sous anticoagulants, les saignements digestifs sont plus fréquents, les saignements intracrâniens sont plus graves. Dans les essais comme en vie réelle, on observe plus d’hémorragies digestives graves que d’hémorragies intracrâniennes, que ce soit sous AVK ou sous AOD.

Dans le registre RIETE sur les maladies veineuses thromboemboliques, par exemple, sur 888 patients avec hémorragie sévère sous AVK, le site du saignement était gastro-intestinal dans 38 % des cas, cérébral dans 16 %, musculaire dans 9 %, urinaire dans 9 % et rétropéritonéal dans 6 % des cas(1). L’étude ENGAGE comparant l’edoxaban (Lixiana®, Daiichi Sankyo) à la warfarine chez des patients en FA, montre des données similaires sous anti-Xa direct et sous AVK (tableau 1)(2). Les hémorragies intracrâniennes sont évidemment plus graves, parce qu’elles sont très souvent mortelles, et parce qu’elles laissent des séquelles. C’est ce qu’une étude de Fang et coll. a montré : sous AVK, seulement 5 % des hémorragies digestives sont mortelles contre 50 % des hémorragies intracrâniennes. Les AVK font saigner deux fois plus que l’aspirine   Dans une métaanalyse récemment publiée, les saignements majeurs sous AVK avec des cibles d’INR modernes étaient deux fois plus fréquents que sous aspirine (figure)(3). Il existait également une tendance en faveur d’un risque hémorragique cérébral augmenté sous AVK par rapport à l’aspirine mais le nombre d’événements hémorragiques cérébraux enregistrés dans cette métaanalyse n’était pas suffisant pour atteindre la signification statistique. Figure. Risque relatif de saignement majeur et de saignement intracrânien de l’aspirine par rapport aux AVK en métaanalyse des essais randomisés comparant aspirine et AVK avec des INR cibles de 2,5 environ (d’après Ambrosi P et al.(3)). Les AOD provoquent globalement moins d’hémorragies intracrâniennes que les AVK (tableau 1)   Mais ils ne provoquent pas moins d’hémorragies digestives, voire ils en provoquent davantage, pour des raisons peu claires. Par ailleurs, les AOD font plus saigner que les héparines de bas poids moléculaire (HBPM) aux doses prophylactiques après chirurgie de hanche ou chez les patients alités en médecine. Pour le moment, il est difficile de comparer le risque de saignement sous AOD et sous aspirine. On dispose d’un essai, AVERROES, où le nombre de saignements majeurs et de saignements intracrâniens était peu différent sous apixaban (Eliquis®, BMS) à la dose de 5 mg x 2 et sous aspirine. Plusieurs essais sont en cours comparant divers AOD et aspirine.   De nombreux facteurs de risque hémorragique ont été identifiés   L’American College of Chest Physicians (ACCP) a donné une liste des principaux facteurs de risque hémorragique sous anticoagulants. Tous n’y figurent pas. Par exemple, la présence d’une angiopathie amyloïde et de microsaignements à l’IRM cérébrale est un facteur de risque incontesté de saignement cérébral. La troponine ultrasensible et d’autres biomarqueurs sont également de bons prédicteurs du saignement.   Quels sont les facteurs de risque les plus forts prédicteurs indépendamment de l’âge ? Une étude en population réelle du registre MEDICARE portant sur des sujets en FA sous warfarine âgés en moyenne de 77 ans a identifié 3 facteurs de risque majeurs d’hémorragie en analyse multivariée : anémie (Odds Ratio ajusté : 2,5), antécédent de saignement (OR = 2,4) et coprescription d’aspirine (OR = 1,5)(4).   Le rôle des chutes à répétition Il a été beaucoup discuté. Dans la vraie vie, les risques d’hémorragie cérébrale et d’AVC ischémique des chuteurs sont très élevés. Ainsi, dans une population de chuteurs tirée du registre MEDICARE(5) concernant des patients âgés en FA, le risque d’hémorragie intracrânienne post-traumatique était de 2 %/an, d’hémorragie intracrânienne non traumatique de 0,7 %/an et celui d’AVC ischémique de 13,7 %/an. Pour ces auteurs, l’importance du risque d’AVC ischémique justifie le traitement anticoagulant chez ces patients chuteurs. Cependant, dans leur population, les chuteurs ne recevaient des AVK que dans 1/3 des cas et donc l’incidence des hémorragies intracrâniennes était très sous-estimée. Très récemment, une analyse secondaire de l’étude ENGAGE déjà citée a apporté un éclairage nouveau sur la question (tableau 2)(6). Il en ressort que les patients à fort risque de chute présentent sensiblement plus d’AVC ischémiques que de saignements intracrâ niens mais présentent beaucoup d’hémorragies majeures. Au total, il est donc bien difficile d’établir le rapport bénéfice/ risque du traitement anticoagulant chez les sujets âgés chuteurs. Les résultats d’ENGAGE suggèrent que chez des chuteurs pas trop âgés en FA avec une fréquence de chutes pas trop élevée, le traitement anticoagulant est probablement intéressant. Idéalement, il faudrait disposer d’un essai comparant un anticoagulant au placebo chez des sujets âgés chuteurs. On manque d’études chez les patients chuteurs anticoagulés pour maladie thromboembolique veineuse (MTEV). Dans les essais cliniques où on comparait le maintien au long cours du traitement anticoagulant à son arrêt, la fréquence des embolies pulmonaires mortelles était faible. Le rapport bénéfice/risque du traitement anticoagulant au long cours chez les sujets âgés chuteurs après un premier épisode de MTEV ambulatoire est donc probablement défavorable.   Scores de risque hémorragique   De nombreux scores de risque hémorragique ont été validés, dans la FA (HAS-BLED, HEMORR2HAGES, ORBIT, ATRIA, OBRI, ABC, etc.) et dans la maladie thromboembolique veineuse (HAS-BLED, IMPROVE, RIETE, OBRI, etc.). Le score RIETE tient compte de l’antécédent d’embolie pulmonaire et n’est donc pas adapté pour les patients en FA. Ces scores ont souvent été établis à partir de populations d’essais cliniques et de patients traités au long cours par anticoagulants. Ils ne sont donc pas bien adaptés pour mesurer le risque hémorragique de patients avec comorbidités et débutant le traitement anticoagulant. On sait en effet que le risque hémorragique est beaucoup plus élevé dans les premières semaines suivant l’instauration du traitement anticoagulant.   Beaucoup des facteurs de risque hémorragique (âge par exemple) sont également des facteurs de risque thrombotique Dans la FA, si on contre-indique le traitement anticoagulant en raison d’un score de risque hémorragique élevé, on s’expose à le contre-indiquer chez des patients à risque d’AVC élevé. Pour être utile, le score de risque ne doit pas seulement être un bon prédicteur des événements hémorragiques. Il doit surtout tenir compte des facteurs les plus liés à l’hémorragie sans être très liés au risque thrombotique indépendamment de l’âge (par exemple, antécédents d’hémorragie, coprescription d’aspirine, chutes, etc.). Dans la MTEV, risques thrombotique et hémorragique sont également liés. Mais la problématique est différente car la récidive de MTEV est rarement mortelle ou à l’origine d’un handicap sévère. Interrompre le traitement anticoagulant en cas de risque hémorragique élevé est donc logique dans beaucoup de cas de MTEV.   Une valeur pronostique limitée Ces scores permettent tout au plus de déterminer si le risque hémorragique est faible, moyen ou élevé. Ils ne permettent pas de calculer le risque hémorragique car il supposerait que le patient en consultation ait des caractéristiques proches de la population ayant servi à établir le score. Ces scores n’ont pas une bonne valeur pronostique. Leur sensibilité est mauvaise, leur spécificité médiocre. Ainsi, dans l’étude AMADEUS, 159 patients font une hémorragie cliniquement significative parmi 1 739 patients avec un HAS-BLED bas ou moyen (< 3), contre 92 parmi les 553 avec un HAS-BLED élevé(7). Toutes les cohortes vont dans le même sens : au moins la moitié des patients qui présentent une hémorragie sévère au cours du suivi ont un HAS-BLED < 3 ! La valeur pronostique des scores n’est pas meilleure dans la MTEV.   HAS-BLED est un des scores les mieux validés Il est parfois discrètement supérieur à ses concurrents. Il est spécialement intéressant chez les patients sous AVK puisqu’il intègre le facteur pourcentage d’INR dans la cible. Cependant, cette information n’est pas disponible au moment où on initie le traitement. Il est également validé chez les patients sous AOD. Mais l’inconvénient d’HAS-BLED par rapport à d’autres scores comme ORBIT est qu’il est également très lié au risque thrombotique. Il ne va donc pas nous aider beaucoup pour le choix d’anticoaguler ou non chez les patients avec un score CHA2DS2-VASc ≥ 1.   Recommandations 2016   Les recommandations de l’ESC préconisent la réalisation d’un score de risque hémorragique non pas pour décider ou non d’un traitement anticoagulant mais pour identifier les facteurs de risque hémorragique modifiables (essentiellement INR instable, co-prescription d’antiplaquettaires ou d’AINS, alcoolisme ou HTA non contrôlée). Est-il réellement besoin de calculer un HAS-BLED pour essayer de corriger ces facteurs ? Celles de l’ACCP 2016 sur la MTEV préconisent d’évaluer le risque hémorragique après un épisode de thrombose veineuse profonde proximale idiopathique ou d’embolie pulmonaire idiopathique. Si le risque hémorragique est important (tableau 3)(8), la durée de traitement anticoagulant recommandée est de 3 mois (grade 1B). Sinon, la durée est indéfinie. En cas de deuxième épisode de MTEV idiopathique et de risque hémorragique élevé, les mêmes recommandations suggèrent l’arrêt du traitement anticoagulant à 3 mois (grade 2B). L’expérience montre que dans ce cas, tout dépend de l’importance du risque hémorragique : la conduite à tenir n’est évidemment pas la même s’il s’agit d’un patient présentant des hémorragies sévères à répétition ou si le risque hémorragique est lié à un âge avancé. En pratique   Dans la FA : tenir compte surtout des facteurs de risque hémorragique peu liés au risque thrombotique indépendamment de l’âge (anémie, antécédent d’hémorragie, chutes à répétition, association à un antiagrégant). En cas de risque hémorragique élevé et de risque thrombotique modéré, remettre en question le rapport bénéfice/risque du traitement anticoagulant, voire envisager une prothèse d’occlusion de l’auricule gauche. Dans la MTEV : tenir compte de l’ensemble des facteurs de risque hémorragique, tout particulièrement de l’âge, des antécédents d’hémorragie, de chutes à répétition (tableau 3). Si le risque hémorragique est élevé, après un premier épisode de MTEV « idiopathique », arrêter le traitement anticoagulant à 3 mois. En cas de risque hémorragique élevé et de MTEV idiopathique récidivante, le choix de la durée du traitement anticoagulant se fait au cas par cas.  L’auteur déclare ne pas avoir de conflits d’intérêt en rapport avec cet article.

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