Les anti-PCSK9 et la prise en charge des patients à haut risque

Gilles Rioufol (Lyon) a rappelé que Seymor Glagov(1) a introduit en 1987 le concept de remodelage positif selon lequel la plaque d’athérome se développe de façon excentrique dans la paroi artérielle jusqu’à un rétrécissement de 40 % de la lumière artérielle, moment à partir duquel la progression se traduit sur un plan hémodynamique. La plaque d’athérome n’est donc pas visible en angiographie au début de son développement, il faut avoir recours à l’échographie endovasculaire (IVUS). Autre conséquence de cette physiopathologie, la régression de la plaque ne peut s’envisager qu’en termes de volume d’athérome évalué par IVUS. En 2003 une étude a, pour la première fois, montré une corrélation entre la progression de la plaque d’athérosclérose du tronc coronaire gauche et les taux sériques de LDL-C(2). Il existait également une relation entre la progression de la plaque et la survenue d’événements cliniques. En 2014, une métaanalyse a fait la preuve du lien entre la régression de la plaque et la diminution du taux de LDL-C(3). Cette diminution s’opère par un remodelage négatif, sans modification de la surface luminale. D’autres études ont confirmé que la plaque régresse proportionnellement à la baisse du LDL-C et selon une courbe en J. Les réponses varient toutefois selon les patients et pour un taux de LDL-C < 35 mg/dl un tiers d’entre eux présentent une régression de la plaque, tandis qu’une autre tiers continue de progresser. L’étude SATURNE(4) a montré que plus la plaque est importante, plus la régression est importante à traitement équivalent. En revanche, plus le patient est âgé et moins le bénéfice est important. Les plaques d’athérome évoluées avec de la fibrose et des calcifications sont également moins sensibles au traitement : plus le taux de calcium est élevé, et moins la régression est possible. Or, sous statine, il existe une tendance à l’augmentation de la densité calcaire de la plaque, ce qui pourrait représenter un mode d’action de cette famille thérapeutique dans la stabilisation de la plaque. À l’inverse, la régression est particulièrement importante sur les plaques jeunes, dites vulnérables, qui ont un potentiel évolutif important. Sous traitement, on constate également un épaississement de la capsule qui participe à stabiliser ces lésions jeunes. Les autres facteurs de risque interviennent également dans l’évolution de la plaque et il a été montré que le traitement de l’HTA peut également être à l’origine d’une régression. Les intolérances aux statines Les définitions de l’intolérance aux statines sont nombreuses, mais on peut retenir, comme l’a souligné Yves Cottin (Dijon) qu’elle résulte d’une intolérance ou d’effets adverses et qu’elle ne peut être affirmée qu’après essai de deux molécules au moins. Si on connaît les effets indésirables musculo-squelettiques, de nombreux autres effets adverses ont été rapportés : neurologiques, ophtalmologiques, rhumatologiques, hépatiques, etc. Selon la Société canadienne de cardiologie, les myolyses sont essentiellement définies par la présence de signes cliniques tandis que la rhabdomyolyse se traduit par des symptômes et un taux de CPK > 10 fois la normale. Ces signes d’intolérance doivent disparaître à l’arrêt du traitement. Sur le plan physiopathologique, les mitochondries jouent un rôle important dans l’apparition des complications myologiques, même si les recherches se poursuivent pour préciser ce mécanisme. Toutefois, lorsqu’on reprend les études cliniques conduites versus placebo la fréquence des effets indésirables n’est pas très différente dans les deux groupes. Ainsi, dans une métaanalyse qui a regroupé environ 246 000 patients(5) issus de 135 études randomisées, le seul élément significatif qui ressort de la comparaison est l’élévation des CPK et des transaminases, quelle que soit la molécule considérée. Les auteurs pointaient également une survenue plus fréquente de nouveaux diabètes. Dans une autre revue(6), les auteurs estimaient que le traitement de 10 000 patients par statine est à l’origine de : 5 cas de myopathies, 50 à 100 cas de nouveaux diabètes, 5 à 10 cas d’AVC hémorragiques. En revanche, il n’y a pas d’altération des capacités physiques, comparé au placebo sous statine. En France, les statines sont aujourd’hui très critiquées dans l’espace public, comme cela a été le cas au Danemark. Une étude dans ce pays a montré que cette vague de dénigrement s’est traduite par une augmentation des arrêts de traitements avec un accroissement du nombre des infarctus et de la mortalité cardiovasculaire. En revanche, des commentaires positifs dans les médias permettent de maintenir l’adhérence. Dans l’Hexagone, ces résultats ont été confirmés à travers la base de données de l’Assurance maladie(7) avec une surmortalité toutes causes confondues de 17 % entre 2012 et 2013 chez les patients sous statines (25 % chez les patients à haut risque). En pratique, que faire devant une intolérance ? Dans un premier temps, il faut chercher une cause, et elles sont nombreuses : âge > 80 ans, hypothyroïdie, intervention, facteurs génétiques, etc. Pour confirmer l’intolérance devant des symptômes et des CPK < 4 UI/l, il est recommandé de faire un wash out pendant 1 mois, puis de réintroduire à faible dose. Si les signes persistent, on peut alors passer à une autre famille thérapeutique. Hypercholestérolémies familiales Émile Ferrari (Nice) a rappelé que l’hypercholestérolémie familiale est une maladie à transmission autosomique dominante. Le dépistage d’un patient nécessite donc le dépistage de l’ensemble de la famille et, si nécessaire, une prise en charge dès le plus jeune âge. Sur le plan biologique, on note : une augmentation du LDL-C, une diminution de la Lpa, et une possible dysfonction du LDL-C. Le diagnostic peut être établi après avoir éliminé les causes d’hypercholestérolémies majeures, sur un score prenant en compte différents paramètres : le contexte familial, la présence de dépôt lipidique au niveau des tendons et des yeux, le bilan lipidique, puis, éventuellement, les données génétiques. De nombreuses mutations ont été décrites, certaines portent sur le gène du récepteur LDL, d’autres sur celui de l’ApoB ou du PCSK9. Les examens génétiques sont négatifs dans 20 à 50 % des cas, on ne retrouve pas de mutation connue malgré un score positif. À l’inverse, certains patients ont une mutation mais un taux de cholestérol normal. Les examens génétiques ne sont pas fiables à eux seuls pour porter le diagnostic. Par ailleurs, le risque cardiovasculaire ne semble pas corrélé au type de mutation. Le plus souvent, les patients sont hétérozygotes, avec une fréquence estimée de 1/300 en France, plus rarement homozygotes. Chez les patients avec maladie coronaire, on estime que 1/118 de ceux qui ont eu une angioplastie ont une hypercholestérolémie familiale. La Société européenne de cardiologie estimait en 2013 que seulement 10 % des cas sont diagnostiqués en moyenne en Europe, mais avec de grandes disparités : plus de 70 % d’entre eux sont identifiés aux Pays-Bas, et seulement 1 % en France. L’hypercholestérolémie familiale est donc très largement sous-diagnostiquée(8). Les statines semblent diminuer le taux de mortalité chez ces patients, qui reste toutefois élevé en passant d’un risque 5 fois supérieur par rapport aux non-hypercholestérolémiques à un risque multiplié par 3,88. Le traitement est d’autant plus bénéfique qu’il est commencé tôt, dans la mesure où les patients homozygotes peuvent avoir une apparition de la coronaropathie à partir de 12 ans d’âge, et 35 ans chez les hétérozygotes. Les anti-PCSK9 sont efficaces, ils permettent une diminution du LDL-C chez les hétérozygotes, atteignant un taux équivalent à celui attendu chez un patient ne présentant pas de terrain familial. Cette baisse est d’environ 60 % avec l’évolocumab. Cet effet semble en revanche plus modeste chez les sujets homozygotes, avec une baisse d’environ 30 % en moyenne. Ce traitement est donc intéressant chez les patients qui n’atteignent pas la cible thérapeutique sous statine ou sont intolérants à cette famille thérapeutique. D’après une symposium organisé par les laboratoires Amgen Modérateurs : Michel Farnier (Dijon) et JeanSébastien Collet (Paris)