Version PDF

Congrès et symposiums

14 mai 2016

ACC - Le cru 2016 : un vrai bonheur !

F. DIÉVART, Clinique Villette, Dunkerque

Les sessions scientifiques de l’American College of Cardiology se sont tenues à Chicago du 2 au 4 avril derniers. Pour un cardiologue passionné par son métier, de session en session, de présentation en présentation, elles furent un vrai bonheur : chacune amenant des enseignements, suscitant des réflexions sur le devenir de la pratique et sur la force probante des méthodes destinées à évaluer des hypothèses.
Force est de reconnaître que malgré les inconnues persistantes, il y eut des gagnants et des perdants. Les deux grands vainqueurs ont été le TAVI et, fidèle à ce que l’on sait d’elles, les statines. Les perdants, car perdants il y eut, furent le traitement de la pression artérielle systolique lorsqu’elle est inférieure à 140 mmHg, l’aliskiren dans l’insuffisance cardiaque, les antiarythmiques dans la prise en charge de la mort subite et… probablement le LDL. Bonne lecture.

Un grand vainqueur : le TAVI   Plusieurs présentations ont été consacrées au remplacement valvulaire aortique par voie percutanée (TAVI) comme méthode de traitement du rétrécissement aortique serré symptomatique. Dans leur ensemble, les études présentées convergent vers une même conclusion : il y a une diminution nette des complications associées à la procédure et à moyen terme, et il y a un effet clinique comparable, voire peut-être supérieur, à celui de la chirurgie de remplacement valvulaire aortique (RVA) chez des patients à risque chirurgical intermédiaire. En toute logique, ces éléments devraient conduire à un élargissement des indications du TAVI.   Les données présentées Les données présentées ont montré que l’amélioration touche tous les aspects du TAVI. L’étude PARTNER 2 SIII qui est, de fait, un registre concernant la dernière génération de valves produites par Edwards Lifesciences, la valve Sapien 3 (encadré), a fourni les résultats à 1 an de l’implantation d’une telle valve chez des patients à risque chirurgical intermédiaire (Thourani HV et al. Lancet 2016). L’âge moyen des 1 077 patients implantés était de 82 ans et ils avaient un score STS en moyenne à 5,2 % (encadré). Parmi ces patients, 88 % ont pu avoir une procédure par abord transfémoral. À 1 an le taux de décès a été de 7,4 % et celui de décès de cause cardiaque de 4,5 %, le taux d’AVC a été de 4,6 %, le taux d’implantation de stimulateur cardiaque a été de 12,4 %. Le taux de fuite aortique sévère ou intermédiaire a été de 1,5 %. À titre comparatif, dans l’étude PARTNER 2A ayant évalué la valve Sapien XT, c’est-à-dire la génération juste précédente de cette valve, chez des patients de même âge et de score STS à 5,8 %, à 1 an, le taux de décès était de 12 % et celui de tous AVC de 8 %, toutefois, mais de conséquence moindre, le taux d’implantation de stimulateur cardiaque était de 9,9 %. Les données de ce registre PARTNER 2 SIII ont été comparées, après ajustement par un score de propension (encadré), avec les données obtenues chez des patients traités par RVA dans une étude évaluant la valve Sapien XT, l’étude PARTNER 2A. Malgré les limites d’une telle comparaison indirecte, les résultats de cette analyse indiquent que l’implantation d’un TAVI avec une valve Sapien 3 serait supérieure, comme méthode de traitement, au RVA à 1 an, pour réduire la mortalité totale et les AVC, et chacun des composants de ce critère pris séparément. Les taux de fuites aortiques sévères ou intermédiaires ont été toutefois supérieurs chez les patients ayant eu un TAVI que chez ceux ayant eu un RVA. L’autre étude majeure dans le domaine des TAVI a été l’étude PARTNER 2A comparant le TAVI avec une valve Sapien XT au RVA chez des patients à risque chirurgical intermédiaire défini par un score STS compris entre 4 et 8 %. Les résultats présentés concernaient le suivi à 2 ans de cette étude contrôlée, randomisée et ouverte, et le critère principal était composé des décès et AVC (Leon MB et al. NEJM 2016). À l’inclusion, l’âge moyen des 2 032 patients était de 81 ans. Cette étude a permis de démontrer la non-infériorité du TAVI par rapport au RVA et ce, tant en intention de traiter (HR = 0,89 ; IC95% : 0,73-1,09 ; p = 0,001 pour la non-infériorité) qu’en perprotocole (HR = 0,87 ; IC95% : 0,71-1,07 ; p < 0,001 pour la non-infériorité). Les éléments semblant distinguer le TAVI du RVA sont les types de complications enregistrées après 30 jours de suivi moyen. Ainsi, dans le groupe TAVI, il y a eu plus de complications vasculaires (7,9 vs 5,0 % ; p = 0,008) et, dans le groupe chirurgie, il y a eu plus d’hémorragies mettant en jeu le pronostic vital (43,4 vs 10,4 % ; p < 0,001), plus d’insuffisance rénale aiguë (3,1 vs 1,3 % ; p = 0,006) et plus de nouvelle fibrillation atriale (26,4 vs 9,1 % ; p < 0,001). Troisième donnée utile présentée : celle évaluant s’il y a une corrélation entre le volume d’actes annuels d’un centre d’implantation de TAVI et les complications hospitalières. Cette étude a été conduite à partir du registre national nordaméricain des poses de TAVI et a compris les données de 395 sites implantant en moyenne 109 TAVI par an, pour un total de 42 988 patients implantés entre novembre 2011 et le troisième trimestre 2015. Dans ce type d’analyse, il peut y avoir un biais : si un centre a un faible volume d’implantation cela peut être la conséquence d’une activité qui débute et qui pourra augmenter dans le temps, ou d’une activité qui plafonne. La méthode d’analyse utilisée dans cette étude a été adaptée pour tenir compte de ce biais potentiel. Le résultat a montré que, quel que soit le critère analysé (mortalité, complications vasculaires, AVC et hémorragies majeures ou mettant en jeu le pronostic vital selon la définition VARC), il y a une corrélation entre le volume d’actes par centre et l’incidence des complications : elles sont, tant en analyse non ajustée qu’en analyse ajustée, plus élevées dans les centres ayant les plus faibles volumes d’acte. Par ailleurs (figures 1 et 2), certaines complications, comme la mortalité totale et les hémorragies majeures, décroissent linéairement et proportionnellement au volume d’actes alors que d’autres complications, comme les complications vasculaires et les AVC, décroissent jusqu’à un certain volume d’actes puis restent en plateau ensuite avec un possible effet seuil situé aux alentours de 80 actes par an par centre. Figure 1. Relation entre le volume d’actes d’un centre et la mortalité hospitalière, en analyse ajustée (relation d’apparence sans seuil). Figure 2. Relation entre le volume d’actes d’un centre et les complications hémorragiques hospitalières, en analyse ajustée (relation d’apparence avec seuil).   Les points importants et la valeur probante des études L’étude PARTNER 1 dans sa cohorte B avait montré que le TAVI réduit de moitié la mortalité à 5 ans chez des patients inopérables et, dans sa cohorte A, avait montré que le TAVI n’est pas inférieur au RVA en termes de mortalité totale à 5 ans, chez des patients à haut risque chirurgical, définis par un score STS supérieur à 8 %. Les données présentées à l’ACC, et pour la plupart publiées concomitamment, indiquent que les indications du TAVI pourraient s’élargir du fait de deux ordres de facteurs : une diminution des taux de complications et la preuve que, par rapport au RVA, le TAVI a un effet clinique non inférieur, voire supérieur, chez des patients à risque chirurgical intermédiaire. Les données présentées à l’ACC soulignent les progrès réalisés et permettent d’envisager leurs raisons potentielles : - une amélioration de la qualité des prothèses, permettant une diminution des fuites prothétiques, pouvant laisser envisager des résultats améliorés dans le long terme ; - une plus grande gamme de prothèses avec un plus grand choix de diamètres, permettant une meilleure adaptation aux tailles des anneaux aortiques ; - une amélioration conjointe des prothèses et des matériels d’implantation permettant un abord transfémoral plus fréquent, qui est associé à un taux moindre de complications ; - une amélioration de l’expérience des médecins implantant ces prothèses et des centres d’implantations, éléments corrélés à une diminution des complications précoces. Si tous ces éléments sont encourageants, la plupart des inférences de cause à effet déduites des études présentées, ne repose pas sur un niveau de preuve élevé et certaines questions demeureront. Concernant la comparaison entre le TAVI avec une valve Sapien III et le RVA, si le score de propension permet un appariement des patients a posteriori, il n’est pas exclu de biais, notamment en termes de facteurs d’ajustements non pris en compte et/ou de facteurs de confusion et ne garantit pas la validité du résultat observé. Ainsi, concernant l’utilisation d’un score de propension, en 2015, la Haute Autorité de santé avait émis des réserves concernant une étude utilisant ce score et destinée à démontrer la non-infériorité de la valve Sapien 3 par rapport à une valve de génération précédente. Ces réserves, dont une partie pourrait aussi être appliquée à l’étude présentée à l’ACC et publiée dans le Lancet, étaient les suivantes : le critère de jugement principal de cette étude de non-infériorité était de type combiné mais de nature hétérogène, faisant l’amalgame entre la mortalité toutes causes, les AVC et les insuffisances aortiques autres que modérées, donc associant des critères de type clinique et non clinique, la comparaison non randomisée réalisée versus un groupe contrôle historique ne permet pas d’exclure une surestimation du bénéfice thérapeutique, la valeur numérique de la borne de non-infériorité n’a pas été discutée en amont, le résultat est calculé avec un intervalle de confiance unilatéral à 95 % et non à 97,5 %, un croisement des résultats de la non-infériorité vers la supériorité a été effectué, sans que l’on dispose des données dans les populations d’analyse en per-protocole et en intention de traiter. Au total, les résultats de cette étude sont donc exclusivement de nature descriptive et exploratoire. Ils ne démontrent en aucun cas la supériorité de SAPIEN 3 par rapport à SAPIEN 1re génération. Concernant l’étude évaluant la relation volume-pronostic, de même, un tel type d’étude peut comporter plusieurs biais tant l’analyse d’une telle relation est complexe. Plus encore, la mise en évidence d’une corrélation entre deux paramètres ne prouve pas la causalité, notamment du fait de la possibilité de facteurs confondants non pris en compte dans l’analyse ajustée. Enfin, toutes ces données correspondent à un moment isolé dans le temps de l’utilisation d’une technique et les modalités de celle-ci peuvent évoluer.   Les implications potentielles Bien que les données fournies soient, pour l’essentiel, indicatives, et bien qu’une étude de non-infériorité indique qu’il y a une perte potentielle de bénéfice qu’on accepte de prendre en compte, la simplicité relative de la procédure de TAVI, notamment dans les suites de la procédure pour des patients âgés, va probablement tendre à en faire le traitement préférentiel du rétrécissement valvulaire aortique serré symptomatique, et probablement en utilisant la dernière génération de valves. Le faible taux de fuite périprothétique de ces valves laisse envisager un bon résultat à long terme. Il restera donc le problème de la durabilité de ces valves, notamment pour les patients les moins âgés. À titre indicatif, l’espérance de vie des patients implantés dans les études PARTNER 2 est en moyenne, en France, de 7 ans et 3 mois pour les hommes et de 9 ans et 2 mois pour les femmes, puisque leur âge moyen était de 82 ans. S’ils avaient 65 ans, leurs espérances de vie seraient respectivement de 18 ans et 5 mois et 22 ans et 7 mois. Nul doute que chaque centre adaptera sa pratique à ce type de données, quitte, chez les patients plus jeunes et n’ayant pas de maladie comme une fibrillation atriale justifiant les anticoagulants au long cours, à proposer un remplacement valvulaire aortique par une bioprothèse puis, ultérieurement en cas de dégradation de la prothèse, un traitement par TAVI dit « valve in valve ». Enfin rappelons que les patients ayant une bicuspidie aortique étaient exclus des études PARTNER.   L’hypercholestérolémie familiale dans la population : perspectives apportées par la génétique   Une des études les plus passionnantes présentées à l’ACC, lors des sessions des grands essais cliniques a été, en fait, une étude d’observation épidémiologique dont l’objectif était de corréler le risque coronaire et l’existence d’une mutation génétique rendant compte de l’existence d’une hypercholestérolémie familiale.   Une grande base de données Les 26 025 patients de cette étude sont issus de 3 études cas-contrôles (11 908 patients, soit 8 577 patients contrôles et 5 540 cas avec antécédent d’infarctus du myocarde) et de 5 études de cohortes prospectives. Tous les patients ont eu une analyse génétique (3 gènes évalués : LDLR, ApoB et PCSK9) à la recherche d’une mutation témoignant d’une hypercholestérolémie familiale. Cette étude a été coordonnée par Amit V. Khera du Centre de recherche en génétique humaine de la faculté de médecine de Harvard à Boston. La publication des résultats de cette étude est prévue dans le JACC prochainement.   Les 7 enseignements de cette étude Cette étude a apporté sept enseignements principaux. Le premier est que chez les patients ayant un LDL supérieur à 1,90 g/l (7 % des patients de la cohorte, figure 3), moins de 2 % (le chiffre exact était de 1,7 %), ont une mutation témoignant d’une hypercholestérolémie familiale. Le deuxième est que si l’hypercholestérolémie familiale est rare, si des valeurs très élevées de LDL (> 3 g/l) sont quasi pathognomiques d’une hypercholestérolémie familiale, des patients ayant une hypercholestérolémie familiale peuvent aussi avoir des valeurs peu élevées de LDLcholestérol (figure 4). De fait, parmi les patients chez lesquels le diagnostic d’hypercholestérolémie familiale a été génétiquement affirmé dans cette étude, seuls 45 % avaient un LDL > 1,90 g/l et, plus encore, 27 % avaient un LDL < 1,30 g/l. Le troisième est que la mutation à l’origine de l’hypercholestérolémie familiale est associée à un risque cardiovasculaire très élevé : en prenant comme référence le risque de maladie coronaire des patients ayant un LDL < 1,30 g/l et n’ayant pas d’hypercholestérolémie familiale, les patients ayant un LDL ≥ 1,90 g/l et pas d’hypercholestérolémie familiale ont un risque de maladie coronaire multiplié par 6,0, et ceux qui ont un LDL > 1,90 g/l et une hypercholestérolémie familiale ont un risque de maladie coronaire multiplié par 22,3. La présence d’une hypercholestérolémie familiale, quoique d’incidence faible, permet donc d’identifier des patients à très haut risque cardiovasculaire. Le quatrième est que, quel que soit le niveau de LDL, les patients ayant une hypercholestérolémie familiale ont un risque coronaire nettement plus élevé que ceux n’en ayant pas, à niveau de LDL équivalent (figure 5). La présence d’une hypercholestérolémie familiale, quoique d’incidence faible, permet donc d’identifier des patients à très haut risque cardiovasculaire et ce, quel que soit le niveau de LDL de base. Le cinquième est que, dans une analyse des études prospectives, en comparant des patients qui, à un instant t, ont un même niveau de LDLcholestérol, ceux qui ont une hypercholestérolémie familiale ont été antérieurement exposés à des taux plus élevés de LDL-cholestérol que ceux qui n’ont pas d’hypercholestérolémie familiale. Ainsi, par exemple, en comparant deux patients ayant un LDL à 1,85 g/l, le patient ayant une hypercholestérolémie familiale a eu, en moyenne, dans l’année précédente, des taux de LDL supérieurs de 0,17 g/l par rapport aux taux du patient n’ayant pas d’hypercholestérolémie familiale. Le sixième est que l’existence d’une hypercholestérolémie familiale, par rapport à son absence, est associée à un taux légèrement plus bas du HDLcholestérol (-0,19 g/l ; IC95% : -0,37 à -0,01 g/l ; p = 0,04) mais n’est pas associée à des taux différents de triglycéridémie. Le septième est que le score prédictif d’hypercholestérolémie familiale de la Dutch Lipid Clinic proposé pour faire le diagnostic d’hypercholestérolémie familiale est en fait mal corrélé à l’existence d’une hypercholestérolémie familiale lorsque celle-ci est génétiquement diagnostiquée par l’analyse d’un des 3 gènes évalués dans cette étude. Figure 3. Répartition des taux de LDL dans l’ensemble de la cohorte analysée : seulement 7 % des patients ont un LDL supérieur à 1,90 g/l. Figure 4. Répartition des valeurs de LDL chez les patients ayant une hypercholestérolémie familiale et chez ceux n’en ayant pas. Figure 5. Quelle que soit la valeur du LDL, l’existence d’une hypercholestérolémie familiale est associée à un risque cardiovasculaire plus élevé.   Passionnant n’est-ce pas ? Les enseignements apportés par cette étude sont donc passionnants, même s’ils ont leurs propres limites : agrégat d’études cas-contrôles et d’études d’observation épidémiologiques, patients potentiellement traités par statine ou pas, prise en compte de 3 gènes alors que d’autres sont peut-être aussi à l’origine d’une hypercholestérolémie familiale… Un des enseignements majeurs, est que, même si la prévalence de l’hypercholestérolémie familiale est faible, cette maladie est associée à un risque cardiovasculaire plus élevé, et ce, alors même que le LDL-cholestérol peut ne pas être élevé, et c’est ainsi que 27 % des patients ayant une hypercholestérolémie familiale ont un LDL < 1,30 g/l. En pratique, cette étude pose une réelle question : dès lors que le risque coronaire associé à une hypercholestérolémie familiale est élevé (deux fois le risque de base pour des valeurs basses de LDL mais jusqu’à près de 4 fois le risque de base pour des valeurs élevées de LDL), dès lors que les scores permettant le diagnostic d’une hypercholestérolémie familiale apparaissent peu sensibles, faut-il envisager un dépistage génétique des mutations permettant le diagnostic d’hypercholestérolémie familiale afin de proposer précocement un traitement par statine aux patients atteints, même si leur valeur de LDL n’est pas élevée ? Le rapport coût-bénéfice pourrait-il justifier une telle stratégie ?   HOPE 3 : des espoirs confirmés, d’autres déçus   L’étude HOPE-3 avait comme objectif d’évaluer s’il est possible de proposer à une population une stratégie associant en un même comprimé, une statine et deux antihypertenseurs, c’est-à-dire, une polypill, et ce, indépendamment des chiffres tensionnels et du LDL de base, dans l’objectif de diminuer l’incidence des événements cardiovasculaires (CV) majeurs dans une population. Cette stratégie repose sur un concept simple issu des données d’observation et d’intervention. Il a été mis en évidence une corrélation linéaire entre les chiffres tensionnels et le risque d’événements CV, et ce, dès les chiffres de 115/75 mmHg de pression artérielle (PA). Il devrait donc être possible de réduire le risque CV d’une population quelle que soit la valeur de base des chiffres tensionnels en proposant un traitement à toute la population, dès lors que celui-ci est bien toléré et diminue les chiffres tensionnels. Il a été postulé que le LDL est un facteur de risque CV et il y a une corrélation positive entre les valeurs du LDL-cholestérol et le risque d’événements CV. Mais surtout, il a été démontré que les statines diminuent le risque CV quelles que soient les valeurs de base du LDL et même, d’après l’étude HPS, quelle que soit la diminution de LDL observée chez un patient donné. Proposer une statine à toute une population devrait donc diminuer le risque CV de cette population. Il restait donc à démontrer que les concepts issus de ces observations sont fondés et pour cela réaliser un essai thérapeutique contre placebo, permettant de juger de l’apport, d’une part, d’une statine, d’autre part, des antihypertenseurs, et enfin de leur association, d’où la nécessité d’un plan factoriel. C’est ce qui a été fait avec l’étude HOPE-3 ou 12 000 patients ont été randomisés pour recevoir une statine (la rosuvastatine à 10 mg/j) ou son placebo, deux antihypertenseurs associés (le candésartan à 16 mg/j et l’hydrochlorothiazide à 12,5 mg/j) ou leurs placebos. Ce schéma a permis de constituer 4 groupes de 3 000 patients chacun, permettant 3 comparaisons : 2 groupes de 6 000, ceux ayant reçu la statine et ceux ayant reçu le placebo de la statine, 2 autres groupes de 6 000, ceux ayant reçu les 2 antihypertenseurs et ceux ayant reçu leurs placebos et enfin, 2 groupes de 3 000, celui ayant reçu la statine et les 2 antihypertenseurs et celui ayant reçu uniquement leurs placebos. Enfin, pour vérifier la validité du concept et sa possibilité d’application à une population large, au moins deux éléments étaient à prendre en compte : un effet clinique homogène dans les divers sous-groupes, notamment en fonction de l’origine géographique des patients et des valeurs de base du LDL et de la PA et dans diverses populations et un taux acceptable d’effets indésirables. Cette étude a eu deux particularités. L’une est susceptible de renforcer les observations qu’elle a permis : elle a inclus des patients de diverses parties du monde, notamment l’Amérique du Sud et l’Asie et un nombre important de femmes. L’autre est susceptible d’en diminuer l’applicabilité : tous les patients inclus ont reçu pendant 4 semaines et préalablement à leur randomisation et en ouvert les traitements à l’étude et n’ont été randomisés que ceux qui les avaient bien tolérés et qui étaient jugés observants. Par ailleurs, elle a évalué deux critères primaires composés. Le premier comprenait les décès CV, IDM non fatal et AVC non fatal. Le deuxième comprenait les décès CV, arrêts cardiaques ressuscités, IDM non fatals, AVC non fatals, insuffisances cardiaques et revascularisations artérielles. Le suivi moyen a été de 5,6 ans.   Un grand vainqueur, les statines Le résultat obtenu dans la comparaison statine versus placebo est conforme à tout ce qui est déjà connu sur les statines, y compris en prévention primaire : il y a un bénéfice des statines, et ce, sur les deux critères primaires (1er critère : 235 événements sous rosuvastatine [3,7 %] vs 304 sous placebo [4,8 %] ; HR = 0,76 ; IC95% : 0,64-0,91 ; p = 0,002 ; 2e critère : 277 événements sous rosuvastatine [4,4 %] vs 363 sous placebo [5,7 %] ; HR = 0,75 ; IC95% : 0,64-0,88 ; p < 0,001). Il y a eu une réduction significative du risque d’infarctus du myocarde (45 soit 0,7 % vs < 69 soit 1,1 % ; HR = 0,65 ; IC95% : 0,44-0,95) et du risque d’AVC (70 soit 1,1 % vs 99 soit 1,6 % ; HR = 0,70 ; IC95% : 0,52-0,95). Il n’y a pas eu de différence significative des taux de décès (334 soit 5,3 % vs 357 soit 5,6 % ; HR = 0,93 ; 0,80-1,08 ; p = 0,32). Le résultat a été homogène chez les femmes et chez les hommes, quel que soit le tertile de LDL à l’inclusion (< 1,12 g/l, > 1,42 g/l ou compris entre ces deux valeurs) et quelle que soit l’origine géographique des patients. Dans le groupe sous rosuvastatine, il n’y a pas eu d’augmentation du risque de diabète ou de cancer mais une augmentation de l’incidence des chirurgies pour cataracte (3,8 vs 3,1 % ; p = 0,02) et des symptômes musculaires (5,8 vs 4,7 % ; p < 0,005).   Une question : quelle cible tensionnelle ? Une première particularité de la partie de l’étude évaluant l’effet d’une diminution de la pression artérielle chez les 12 705 patients dont la valeur de PA à l’inclusion était en moyenne à 138,1/81,9 mmHg est de ne pas avoir démontré de bénéfice de cette stratégie. Ainsi, il n’y a pas eu de différence significative entre les groupes comparés concernant l’incidence du principal critère primaire (260 événements soit 4,1 % sous traitement et 279 soit 4,4 % sous placebo ; HR = 0,93 ; IC95% : 0,79-1,10 ; p = 0,40), de même concernant le second critère primaire (312 soit 4,9 % et 328 soit 5,2 % respectivement ; HR = 0,95 ; IC95% : 0,81-1,11 ; p = 0,51). Une deuxième particularité est qu’il n’y a eu, dans l’ensemble de la population considérée, aucun bénéfice sur aucun critère clinique. Ainsi, il n’y a pas eu de différence significative entre les groupes concernant l’incidence des AVC (75 vs 94 ; HR = 0,80 ; IC95% : 0,59-1,08 ; p = 0,14), des IDM (52 vs 62 ; HR = 0,84 ; IC95% : 0,58-1,21 ; p = 0,34), des insuffisances cardiaques (21 vs 29 ; HR = 0,72 ; IC95% : 0,41-1,27 ; p = 0,26) et des décès (342 vs 349 ; HR = 0,98 ; IC95% : 0,84-1,14 ; p = 0,78). Une troisième particularité est que la diminution tensionnelle a été relativement faible : la PA, dans le groupe traité et par rapport au groupe sous placebo a diminué en moyenne sous traitement de 6,0/3,0 mmHg. Le suivi moyen a été de 5,6 ans. Mais la quatrième particularité est la plus importante puisqu’elle suggère qu’il existe une courbe en J dans la relation entre les chiffres tensionnels obtenus sous traitement et le risque CV. En effet, dans une analyse en sous-groupe conduite selon les tertiles de PAS à l’inclusion, il y a eu une tendance significative corrélant la PAS et l’effet du traitement pour les deux critères primaires (CP). Et ainsi, il y a un bénéfice significatif du traitement chez les patients ayant une PAS > 143,5 mmHg (premier CP : HR = 0,73 ; IC95% : 0,56-0,94 ; second CP : HR = 0,76 ; IC95% : 0,60-0,9), un effet neutre chez les patients dont la PAS était comprise entre 131,6 et 143,5 mmHg (premier CP : HR = 1,08 ; IC95% : 0,80-1,46 ; second CP : HR = 1,02 ; IC95% : 0,77-1,34) et une tendance à un effet délétère chez les patients dont la PAS était inférieure à 131,6 mmHg (premier CP : HR = 1,16 ; IC95% : 0,82- 1,63 ; second CP : HR = 1,25 ; IC95% : 0,92-1,70). Bien qu’une analyse en sous-groupe ne soit qu’indicative et donc génératrice d’hypothèses, et ce d’autant qu’elle est faite à partir d’une étude dont le résultat sur le critère primaire n’est pas significatif, cette analyse est fortement en faveur d’une courbe en J et incite à proposer un traitement antihypertenseur chez les patients dont la PAS est > 140 mmHg, mais pas chez ceux dont elle est inférieure à cette valeur. En cela, les résultats de cette étude rejoignent la majeure partie des données jusqu’ici disponibles et indiquant qu’il n’y a pas de bénéfice à diminuer une PAS qui n’est pas supérieure à 140 mmHg. Au-delà des questions concernant la valeur probante de cette démonstration, deux questions émergent : qu’est-ce qui peut expliquer ce résultat ? Et, pourquoi ce résultat est-il différent de celui de l’étude SPRINT ayant montré qu’il est possible de réduire la mortalité totale en diminuant vers 120 mmHg une PAS qui, à l’état de base, est juste < 140 mmHg ? Il est difficile d’expliquer le résultat de l’étude HOPE 3 concernant la possibilité d’une courbe en J, tout au plus peut-on constater qu’il rejoint un grand nombre de données concordantes. Quant à la différence avec l’étude SPRINT, il est justifié d’envisager que la force probante de HOPE 3 est supérieure à celle de SPRINT, notamment du fait des méthodes employées, et ce, même si la différence de PA était différente entre les études. L’étude SPRINT a été conduite en ouvert et les patients du groupe devant avoir la PAS la plus basse ont été suivis avec une plus grande fréquence que ceux du groupe devant avoir la PAS proche de 140 mmHg : ceci crée deux biais importants pour inférer que l’effet clinique observé est bien la résultante exclusive de la diminution de pression artérielle. Plus encore, il est surprenant que, dans un essai clinique, une différence de PAS de plus de 14 mmHg comme ce qui a été constaté dans SPRINT ne permette pas de réduire significativement l’incidence des AVC, le bénéfice observé dans SPRINT résultant pour l’essentiel d’une réduction des insuffisances cardiaques. HOPE 3 démontre en tout cas qu’il est possible d’effectuer une étude en double aveugle contre placebo afin de juger s’il est bénéfique de diminuer une PAS qui serait inférieure à l’état de base à 140 mmHg et la méthode en double aveugle a une plus grande force de preuve de la réalité possible d’un effet qu’une étude en ouvert. Plus encore, HOPE 3 apporte deux conclusions. La première concerne l’ensemble de la population incluse : non, il n’y a pas de bénéfice à diminuer une PAS qui, à l’état de base est inférieure à 140 mmHg. La deuxième provient de l’analyse en sousgroupe : oui, il y a un bénéfice à obtenir une PAS < 140 mmHg lorsque la PAS de base est > 140 mmHg et oui, il est potentiellement délétère de diminuer plus encore une PAS qui serait à l’état de base < 130 mmHg.   Un perdant, la polypill Au terme de la présentation des parties de l’étude HOPE 3 évaluant la statine et de celle évaluant les antihypertenseurs, le résultat de l’étude évaluant l’effet conjugué de ces traitements contre placebo n’est pas surprenant et est essentiellement traduit dans l’analyse en sous-groupe qui a été faite. Ainsi, l’analyse en fonction des tertiles de PAS a montré que dans le tertile ayant la PAS la plus élevée il y a un bénéfice du traitement, qui, en termes de réduction relative du risque (RRR), provient pour des parts similaires de la statine et des antihypertenseurs (RRR de la statine associée aux antihypertenseurs : 39 % ; RRR provenant de la statine : 18 % ; RRR provenant des antihypertenseurs : 21 %). En revanche, dans le tertile ayant la PAS la plus basse, le bénéfice provient exclusivement de la statine (RRR de la statine associée aux antihypertenseurs : 20 % ; RRR provenant de la statine : 31 % ; augmentation relative du risque provenant des antihypertenseurs : 7 %). La statine ayant un effet bénéfique dans tous les sous-groupes, le traitement antihypertenseur ayant un effet bénéfique dans le tertile de patients ayant la PAS la plus élevée et ayant un effet neutre dans celui ayant une PAS comprise entre 130 et 140, par effet-structure, il est donc logique que, considérant la comparaison des deux stratégies de traitement au placebo, dans l’ensemble de la population, il y ait eu une réduction significative tant des événements du premier critère primaire (113 soit 3,6 % vs 157 soit 5,0 % ; HR = 0,71 ; IC95% : 0,56-0,90 ; p = 0,005) que du second critère primaire (136 soit 4,3 % vs 187 soit 5,9 % ; HR = 0,72 ; IC95% : 0,57-0,89 ; p = 0,003). En synthèse, si l’effet clinique du traitement antihypertenseur dépend de la valeur de base des chiffres tensionnels, il ne peut être un traitement à utiliser largement dans une population pour réduire le risque CV de celle-ci, il reste un traitement antihypertenseur à proposer aux hypertendus, c’est-à-dire aux patients ayant une PAS > 140 mmHg. En revanche, l’étude HOPE 3 rappelle et confirme que les statines ne sont pas à considérer comme des traitements réduisant le LDL mais bien plus comme des réducteurs de risque CV, quelle que soit la valeur des paramètres lipidiques. Les statines sont donc des monopills réducteurs de risque.   Le LDL : un grand perdant ?   L’étude ACCELERATE a eu un résultat peu attendu : au terme d’un suivi moyen de 36 mois et de la survenue de plus de 1 500 événements cardiovasculaires majeurs, elle a démontré qu’un traitement qui réduit de 37 % le LDL-cholestérol n’apporte aucun bénéfice clinique. Le LDL peut-il encore, après le résultat de cette étude être considéré comme un facteur de risque ?   La saga des inhibiteurs de la CETP L’étude ACCELERATE fait partie des 4 grands essais cliniques évaluant des inhibiteurs de la CETP (cholesterol esther transfer protein), molécules développées parce qu’elles permettent d’augmenter le HDL-cholestérol. La première étude, ILLUMINATE, évaluant le torcetrapib contre placebo, avait été arrêtée avant son terme car elle avait démontré que ce traitement augmente significativement de 58 % la mortalité totale et de 25 % les événements cardiovasculaires (CV) alors qu’il augmente en parallèle de 72 % le HDL et diminue de 28 % le LDL. Cet effet inattendu a été attribué à un effet délétère de la molécule, celle-ci semblant agir comme l’aldostérone et augmenter la pression artérielle tout en créant ou majorant une dysfonction endothéliale. La deuxième étude, DAL Outcomes, évaluant le dalcetrapib contre placebo, a aussi été arrêtée avant son terme pour futilité. Alors que la molécule n’a pas modifié les taux plasmatiques de LDL, elle a permis d’augmenter de 30 % le HDL mais n’a eu aucun effet sur le risque d’événements CV malgré 15 871 patients inclus et la survenue de 1 135 événements CV majeurs. Enfin, l’étude ACCELERATE a aussi été arrêtée avant son terme pour futilité. Elle évaluait l’evacetrapib contre placebo chez 12 092 patients et au terme de la survenue de 1 542 événements CV majeurs, il n’y a eu aucune différence entre l’incidence de ces événements sous placebo et sous traitement (HR = 1,01 ; IC95% : 0,91-1,12 ; p = 0,85). La quatrième étude, dénommée HPS 3 REVEAL, est en cours et ses résultats devraient être disponibles dans les prochains 18 mois. Elle évalue l’anacetrapib contre placebo chez 30 000 patients. Malgré les déconvenues enregistrées avec les autres molécules, les investigateurs de l’étude la poursuivent car ils indiquent que, comme l’anacetrapib diminue de près de 40 % le LDL-cholestérol, il doit être possible d’observer un bénéfice clinique. L’absence de bénéfice CV associée à une diminution de 37 % du LDL dans un essai thérapeutique contrôlé de forte puissance suscite deux questions : le LDL est-il un facteur ou plutôt un marqueur de risque CV ? La baisse des événements CV induites par les statines et pour une modeste part par l’ézétimibe est-elle due à des actions spécifiques de ces molécules ou réellement due à la diminution du LDL ?   Marqueur et facteur de risque Pour qu’un marqueur de risque CV soit reconnu comme un facteur de risque CV, il y a une condition indispensable : la réversibilité de la relation entre le marqueur et l’incidence des événements CV. En d’autres termes, évaluer si un marqueur peut être un facteur de risque CV nécessite de disposer de plusieurs éléments. Le premier est l’existence d’une corrélation entre le marqueur et la survenue d’événements CV : elle peut être positive comme la corrélation entre cholestérol total ou pression artérielle et risque, plus la valeur du marqueur est élevée, plus le risque est élevé, elle peut être négative, comme la corrélation entre HDL et risque, plus le marqueur est faible, plus le risque est élevé. Avant de disposer d’essais cliniques d’intervention, plusieurs éléments peuvent permettre d’envisager que le marqueur pourrait être un facteur de risque, sans le démontrer toutefois : ce sont les critères de Bradford Hill. Ils comprennent la force de l’association, l’association graduelle, la cohérence dans le temps, la cohérence entre études, l’indépendance et le caractère plausible de l’association. Mais, l’élément qui permettra d’affirmer qu’un marqueur est un facteur de risque, donc qu’il y a causalité dans une corrélation, est un essai d’intervention qui utilise un moyen de faire varier le marqueur et qui montre qu’à la variation induite du marqueur correspond une variation du risque. Ainsi, par exemple, il a pu être démontré que la pression artérielle systolique (PAS) est, audelà des valeurs de 140 mmHg un facteur de risque. Ainsi, en données d’observation, à toute augmentation de 10 mmHg de la PAS est associée une augmentation du risque d’AVC de 40 %, et en données d’intervention, à toute diminution de 10 mmHg de PAS est associée une réduction du risque d’AVC de 40 %. Ceci est vrai quel que soit le traitement utilisé, à une nuance près, à diminution équivalente de PAS, les antagonistes calciques diminuent plus fortement le risque d’AVC que les autres antihypertenseurs et les bêtabloquants diminuent moins fortement le risque que les autres antihypertenseurs. Il y a donc une modulation modérée de l’ampleur de l’effet selon les traitements utilisés.   Retour sur le LDL Considérant les critères faisant envisager qu’un marqueur de risque est un facteur de risque CV, peut-on encore affirmer que le LDL est bien un facteur de risque CV ? En effet, nous disposons des résultats d’au moins trois essais thérapeutiques contrôlés qui montrent qu’un traitement peut diminuer le LDL et ne pas améliorer le pronostic. Le premier est l’étude ILLUMINATE : 28 % de diminution du LDL mais 25 % d’augmentation des événements CV. Même si l’on admet que ce résultat est le fait d’une toxicité de la molécule, il indique qu’il est possible de diminuer le LDL et d’être délétère. Le deuxième est l’essai HPS 2 THRIVE : 16 % de diminution du LDL, aucun bénéfice clinique en termes d’événements CV et de très nombreux effets indésirables. Dans HPS 2, c’est 25 673 patients qui ont été enrôlés et randomisés pour recevoir, soit de l’acide nicotinique, soit du placebo et ils ont été suivis en moyenne 3,9 ans. Lorsque l’étude a été arrêtée, il était survenu 3 454 événements CV majeurs : l’étude ne manquait donc pas de puissance, et pourtant 1) il n’y a aucun effet significatif du traitement (1 696 événements sous traitement [13,2 %] et 1 758 sous placebo [13,7 %] ; HR = 0,96 ; IC95% : 0,90-1,03 ; p = 0,29) et 2) par rapport au placebo, l’acide nicotinique a diminué significativement de 16 % le LDL, augmenté significativement de 14 % le HDL et diminué significativement de 26 % les triglycérides. Il est à noter que l’étude HPS 2 a été la première étude de grande ampleur correctement conduite évaluant l’acide nicotinique. L’effet hypolipémiant de ce traitement était connu depuis 1955 et, d’une part, il était utilisé couramment, notamment aux États-Unis, dans la prise en charge des « dyslipidémies » depuis au moins 50 ans, et, d’autre part, il était proposé comme traitement d’un HDLcholestérol bas et/ou de triglycérides élevés dans de nombreuses recommandations de sociétés savantes. Ainsi, par exemple, en 2011, les recommandations européennes conjointes de l’ESC et de l’EAS indiquaient : « En cas d’intolérance aux statines, il est proposé de prescrire soit une résine, soit l’acide nicotinique (IIa B) ». Le troisième essai est donc l’étude ACCELERATE, étude dans laquelle un traitement qui diminue de 37 % le LDL-cholestérol, le faisant ainsi passer de 0,84 g/l à 0,55 g/l, n’apporte aucun bénéfice en termes de réduction des événements CV.   L’aliskiren dans l’insuffisance cardiaque : un autre grand perdant   L’étude ATMOSPHERE a évalué l’effet de l’aliskiren, seul ou associé à un IEC par rapport à un IEC seul : elle a montré que l’aliskiren seul n’est ni supérieur ni non inférieur à l’IEC et, qu’en association à l’IEC, il n’est pas supérieur à l’IEC seul et occasionne plus d’effets indésirables. L’aliskiren ne peut donc pas faire partie des traitements possibles de l’insuffisance cardiaque.   L’aliskiren : un destin contrarié L’aliskiren est un antirénine direct : il diminue la synthèse de la rénine et agit donc en amont du système rénine-angiotensine, c’est-à-dire en amont des IEC et des antagonistes des récepteurs à l’angiotensine 2 (ARA 2). Les heurs et malheurs de la recherche pharmacologique font que cette molécule, encore unique représentant disponible des antirénines, n’a pu être disponible qu’après que furent disponibles les IEC et les ARA 2. Dès lors, son mode d’évaluation clinique devait se faire, soit en comparaison à un IEC ou un ARA 2, soit contre placebo, en sus d’un IEC ou d’un ARA 2. Dans le premier cas, il était raisonnable de conduire une étude de non-infériorité, potentiellement transformable en évaluation d’une supériorité, dans le deuxième cas, seule peut se concevoir une étude de supériorité. Et c’est dans une étude d’association à un IEC et/ou un ARA 2, l’étude ALTITUDE, conduite chez 8 561 diabétiques à risque élevé d’insuffisance rénale qu’il a été démontré que cette molécule, par rapport au placebo, non seulement n’améliore pas le pronostic cardiovasculaire (CV) mais, de plus, peut aggraver la fonction rénale, alors même qu’elle diminue la protéinurie. Après publication des résultats de cette étude, la réaction des autorités de santé en France a été de demander aux médecins d’arrêter les traitements par l’aliskiren chez les patients diabétiques également sous IEC ou ARA II et de prendre en compte chez les autres patients les facteurs de risque identifiés : diabète de type 2 avec albuminurie, insuffisance rénale modérée à sévère, antécédent de maladie cardiovasculaire de type ischémique.   Peut-il y avoir un bénéfice dans l’insuffisance cardiaque ? Dans des évaluations de qualité intermédiaire conduites dans l’insuffisance cardiaque, il a été montré que les ARA 2 ne semblent pas inférieurs aux IEC pour améliorer le pronostic, et, qu’en association aux IEC, ils pourraient réduire le risque d’aggravation de l’insuffisance cardiaque. Quel que soit le jugement porté sur ces études, elles ont laissé entrevoir qu’une molécule agissant sur le système rénine-angiotensine et qui ne serait pas un IEC, pourrait être non inférieure à un IEC et qu’en association à un IEC, cette molécule pourrait apporter un bénéfice dans la prise en charge de l’insuffisance cardiaque. C’est schématiquement, sur ce raisonnement qu’a été construite l’étude ATMOSPHERE : essai thérapeutique conduit en double aveugle contre placebo et comprenant trois groupes de patients afin de permettre deux comparaisons thérapeutiques. Dans une première comparaison d’un IEC et de l’aliskiren il a été évalué si l’aliskiren peut être supérieur, voire non inférieur à l’énalapril (marge de non-infériorité : 1,104 % avec p < 0,0123) et dans une deuxième comparaison, il a été évalué si l’association d’aliskiren et d’énalapril peut être supérieure à l’énalapril seul.   Un protocole particulier Préalablement à la randomisation, tous les patients inclus devaient recevoir les traitements à l’étude et devaient les avoir tolérés soit à forte dose, soit à demi-dose. Une fois randomisés, en sus de leur traitement usuel ne devant pas comprendre de bloqueur du système rénine-angiotensine mais pouvant comprendre un antialdostérone, le groupe contrôle devait recevoir de l’énalapril à 10 mg deux fois par jour (ou une demi-dose selon la tolérance initiale), un 2e groupe devait recevoir de l’aliskiren à 300 mg par jour (ou une demi-dose selon la tolérance initiale) et un 3e groupe devait recevoir la somme de ces deux traitements (ou leurs demidoses selon la tolérance initiale). Pour être inclus, les patients devaient avoir une insuffisance cardiaque chronique à fraction d’éjection altérée (FEVG < 35 %) et une élévation d’un peptide natriurétique (BNP > 100 pg/ml ou NT-proBNP > 400 pg/ml). Le critère primaire évalué comprenait les décès CV et les hospitalisations pour insuffisance cardiaque. Les résultats de l’étude ALTITUDE (voir supra) ont été connus pendant la conduite de l’étude ATMOSPHERE et les conséquences réglementaires qu’elle a eues a conduit, à partir d’avril 2013, à arrêter le traitement par aliskiren chez les patients diabétiques inclus dans l’essai et à ne plus inclure de patients diabétiques. Les résultats de l’étude ont été analysés en intention de traiter et les données des patients diabétiques, censurées.   Déception À l’inclusion, les 14 082 patients inclus étaient âgés de 63 ans, la FEVG était à 28,4 % et 37 % recevaient un antialdostérone. Au terme d’un suivi moyen de 36,6 mois, les taux d’événements ont été de 34,6 % (808 patients) dans le groupe énalapril, de 33,8 % (791 patients) dans le groupe aliskiren et de 32,9 % (770 patients) dans le groupe aliskiren associé à l’énalapril. Ainsi, par rapport à l’énalapril, la supériorité de l’association n’a pas été démontrée (HR = 0,93 ; IC95% : 0,85-1,03 ; p = 0,17) et ni la non-infériorité ni la supériorité de l’aliskiren n’ont été démontrées (HR = 0,99 ; IC95% : 0,90-1,10 ; p = 0,91 pour la supériorité ; p = 0,0184 pour la non-infériorité). Il y a eu significativement plus d’effets indésirables dans le groupe avec association que dans le groupe énalapril : hypotension symptomatique (13,8 vs 11,0 % ; p = 0,005), augmentation de la créatininémie (4,1 vs 2,7 % ; p = 0,009) et hyperkaliémie (17,1 vs 12,5 ; p < 0,001). Plus encore, il n’y a pas eu de réduction du risque de première hospitalisation, tant dans le groupe aliskiren (HR = 0,99 ; IC95% : 0,87-1,13 : p = 0,91) que dans le groupe sous association (HR = 0,93 ; IC95% : 0,82-1,06 ; p = 0,29).   Pourquoi ? On pourrait être surpris que la non-infériorité n’ait pu être démontrée alors que la valeur de p pour la non-infériorité a été calculée à 0,0184 et que l’intervalle de confiance à 95 % a été de 0,90-1,10, donc compatible pour ce dernier avec la non-infériorité, la marge préalablement fixée étant de 1,104. Mais, c’est que dans cet essai à double comparaison, la valeur de p prise en compte pour affirmer la non-infériorité était de < 0,0123. L’étude a donc échoué. À cela, il y a peut être deux explications. La première est qu’il est possible qu’il y ait eu un manque de puissance. En effet, après les mises en garde des agences d’enregistrement dans les suites de l’étude ALTITUDE, les investigateurs de l’étude ont dû arrêter le traitement par aliskiren chez les patients diabétiques inclus (soit chez 27 % des patients inclus), les données de ces patients ont été prises en compte mais censurées et ont donc fait perdre de la puissance dans l’analyse effectuée au terme de l’étude. La deuxième explication est qu’il est effectivement possible que l’aliskiren ne soit pas non inférieur si l’IEC est un IEC validé utilisé à la dose maximale tolérée. En effet, tant dans leur présentation que dans leur publication, les auteurs de l’étude ont souligné qu’une des particularités de l’essai est d’avoir eu une phase préalable d’évaluation des traitements en ouvert et que seuls ont été randomisés les patients tolérant ces traitements. Dès lors, l’IEC utilisé dans le groupe contrôle était à la dose maximale tolérée, alors qu’il est possible que dans d’autres essais comparant d’autres bloqueurs du système rénine-angiotensine à un IEC, l’IEC n’ait pas été utilisé à la dose maximale tolérée, expliquant que, dans ces études, une non-infériorité ait pu être montrée. Cette hypothèse est celle suggérée par les auteurs de l’étude lors de leur présentation et dans la discussion incluse dans la publication de leur étude dans le New England Journal of Medicine.   Insuffisance cardiaque : trois voies originales mais seulement deux espoirs   Les résultats de trois études évaluant des voies originales du traitement de l’insuffisance cardiaque ont été présentés. La stimulation vagale n’a pas confirmé les espoirs qu’elle avait suscités. La transplantation cellulaire pourrait enfin être une approche bénéfique. Quant à l’évaluation de l’impédance thoracique, on hésite sur les commentaires à apporter : miracle ? Fumisterie ? Ou, voie intéressante mais à mieux évaluer ?   La stimulation vagale : protocole de l’étude INOVATE HF L’étude INOVATE HF avait pour objectif d’évaluer si la stimulation vagale par rapport à l’absence de stimulation vagale réduit la mortalité totale et les hospitalisations pour insuffisance cardiaque chez des insuffisants cardiaques ayant une altération de la fraction d’éjection. Cet essai thérapeutique contrôlé évaluait un dispositif médical implanté (le système Cardiofit, figure 6) permettant de stimuler le nerf vague au niveau du barorécepteur carotidien. Tous les patients inclus ont eu une implantation du dispositif et les deux tiers ont eu une mise en marche effective de celui-ci, le dernier tiers n’ayant pas d’activation du dispositif servait de groupe contrôle. La nécessité de régler régulièrement le dispositif faisait que le médecin investigateur connaissait le groupe dans lequel était le patient. Les principaux critères d’inclusion étaient une insuffisance cardiaque en classe III de la NYHA et une altération de la fraction d’éjection (FEVG ≤ 40 %). Le critère principal évalué était composé des décès et des hospitalisations pour insuffisance cardiaque. L’hypothèse évaluée était celle d’une supériorité de la stimulation vagale et l’étude devait être conduite jusqu’à ce que soient survenus 367 événements du critère primaire. Figure 6. Le système Cardiolift utilisé dans INOVATE HF. La stimulation vagale : pas de bénéfice clinique démontré L’étude a été arrêtée avant son terme pour futilité alors que 707 patients avaient été randomisés et suivis en moyenne 16 mois. Au terme de ce délai, un événement du critère primaire était survenu chez 132 des 436 patients avec le système activé et chez 70 des 271 patients ayant le système désactivé (30,3 vs 25,8 % ; HR = 1,14 ; IC95% : 0,86-1,53 ; p = 0,37). En termes de mortalité, les taux respectifs selon les groupes ont été de 9,3 % et 7,1 % (p = 0,19). Après quelques essais de faible puissance évaluant des critères intermédiaires, cet essai évaluant des critères cliniques pertinents pourrait potentiellement mettre fin au développement de cette technique. Et ce, même si, dans cet essai, un effet favorable de la technique a été mis en évidence sur certains critères intermédiaires (qualité de vie, distance parcourue au test de marche de 6 minutes). En effet, non seulement l’étude est « négative » sur son critère primaire, mais elle rend probable l’existence d’un effet délétère. Nul doute qu’avant d’envisager une nouvelle évaluation d’une modalité technique différente de stimulation vagale, ce résultat sera pris en compte par les firmes développant cette technique. Alors, est-ce déjà la fin de la stimulation vagale comme traitement de l’insuffisance cardiaque ?   La transplantation cellulaire et l’étude ixCELL L’étude ixCELL est le premier essai thérapeutique contrôlé et randomisé qui démontre que la transplantation cellulaire peut apporter un bénéfice clinique dans l’insuffisance cardiaque. Ce qui est supposé être à l’origine du bénéfice constaté dans cette étude est le type de cellules transplantées : les cellules prélevées dans la moelle sont mises en une culture particulière destinée à augmenter la concentration de cellules mononucléaires (les cellules mésenchymateuses CD90+ et les macrophages activés autofluorescents CD45+ et CD14+). Ces cellules ont des effets antiinflammatoires et modifient le remodelage, modulent l’immunité, l’angiogenèse et assureraient une protection endothéliale. Elles ont été injectées, ou un soluté placebo, par cathéter et par voie transendocardique dans le myocarde de 126 patients ayant une insuffisance cardiaque symptomatique et une fraction d’éjection altérée (< 35 %). Le critère primaire, évalué à 12 mois, comprenait la mortalité totale, les hospitalisations pour une cause cardiovasculaire, une hospitalisation non planifiée pour insuffisance cardiaque. Un événement du critère primaire est survenu chez 49 % des patients du groupe contrôle et chez 38 % des patients du groupe traité par transplantation cellulaire, soit une différence significative (RR = 0,63 ; IC95% : 0,42-0,97 ; p = 0,0344) et cet effet résulte pour une grande part d’un taux moindre de décès dans le groupe traité (7 %) que dans le groupe placebo (16 %). Le paradoxe de cette étude est d’avoir montré un effet clinique favorable alors qu’il n’y a pas eu de modification significative des volumes ventriculaires gauches et de la fraction d’éjection ventriculaire gauche. Ce paradoxe, associé à la faible puissance de l’essai, associé à un mode de calcul particulier des événements évalués (ensemble des événements plutôt que premier événement, par exemple) et à d’autres limites font que ces résultats sont encourageants et offrent pour la première fois un espoir de succès de la thérapie cellulaire, mais une confirmation par un essai thérapeutique à la méthode plus fiable est nécessaire avant d’affirmer que la technique est bénéfique.   L’impédance pulmonaire et l’étude IMPEDANCE HF Disons-le comme on le pense : hallucinante a été la présentation des résultats de l’étude IMPEDANCE HF et ce, lors d’une session majeure de grands essais cliniques. On se serait cru à la présentation des atouts d’une jeune pousse (start-up) devant un groupe d’investisseurs potentiels. Pour le présentateur de l’étude, qui d’ailleurs est le président-directeur général de la société commercialisant le matériel évalué, le principe de l’impédance est supposé être connu et admis comme utile par les médecins, mais il restait un problème difficile à résoudre : éliminer la mesure de l’impédance costale de celle de l’impédance thoracique pour connaître l’impédance pulmonaire. Heureusement, la pensée algorithmique de ses ingénieurs a permis de résoudre ce problème technique. Et donc, des patients (il a fallu revoir en détail plusieurs fois les diapositives pour en connaître le nombre) ont pu être suivis dans un essai thérapeutique. Tous ont eu une mesure d’impédance pulmonaire afin, pour la moitié d’entre eux, d’ajuster le traitement de l’insuffisance cardiaque et, pour l’autre moitié de continuer à les suivre de façon usuelle sans connaître les chiffres d’impédance. Et là, miracle, au terme d’un suivi de 8 ans, sans aucune précision sur le nombre de patients évalués aux différents moments de l’étude, il a été observé une réduction de 39 % des hospitalisations toutes causes (p < 0,0001), de 52 % des hospitalisations de cause cardiaque (p < 0,0001) et de 56 % des hospitalisations pour insuffisance cardiaque (p < 0,0001). Et ce n’est pas tout, plus fort encore, et surtout plus fort que tout ce qui existe dans l’insuffisance cardiaque, la mortalité totale a diminué de 43 % (p < 0,001), la mortalité cardiaque de 55 % (p < 0,001) et la mortalité par insuffisance cardiaque de… 62 % (p < 0,001). Surtout, aucun autre chiffre que celui de la réduction relative du risque, aucune indication de risque relatif ou de hazard ratio (les principes et calculs ne sont pas les mêmes pour ces deux grandeurs), aucun chiffre absolu (combien de patients ? Combien d’événements ?), aucun intervalle de confiance… une vraie présentation pour néophytes (pour ne pas dire pour journalistes de télévision…) (figure 7). Figure 7. Résultats de l’étude IMPEDANCE HF tels que présentés à l’ACC (traduction). Heureusement, le manuscrit de la publication, soumis pour acceptation dans une revue, est disponible et a permis de lever quelques-unes des inconnues de cette étude. L’étude a donc inclus un total de 256 patients suivis dans 2 centres investigateurs. Ils devaient avoir une insuffisance cardiaque chronique symptomatique et une fraction d’éjection ventriculaire gauche < 35 %. Tous les mois, les patients devaient se rendre au centre investigateur pour avoir une mesure de l’impédance pulmonaire au moyen d’un système assez simple, une sorte de mini-veste amovible, apposée sur le thorax (figure 8). La valeur de l’impédance reflétant l’état de congestion pulmonaire, le traitement (essentiellement les diurétiques) peut alors être adapté afin de prévenir une éventuelle décompensation cardiaque. Les patients étaient randomisés de telle façon que les valeurs d’impédance étaient transmises aux médecins investigateurs que pour la moitié d’entre eux, pour les patients servant de groupe contrôle, le suivi et l’adaptation du traitement devait se faire sur les données usuelles, notamment cliniques. Le critère primaire d’efficacité était constitué des hospitalisations pour insuffisance cardiaque aiguë, les principaux critères secondaires étaient constitués des hospitalisations toutes causes et de la mortalité. Cependant, à la lecture du protocole, il est difficile de comprendre ses modalités statistiques et ce qui sera mesuré : nombre total d’hospitalisations, moyenne des hospitalisations par an, premières hospitalisations. On ne connaît pas la durée prévue du suivi et/ou le nombre d’événements attendus pour obtenir une puissance suffisante… Les résultats indiquent que, pendant la première année de suivi, il y a eu 67 hospitalisations pour insuffisance cardiaque dans le groupe intervention et 158 dans le groupe contrôle (p < 0,001) pour 128 patients par groupe : ce n’est donc pas la première hospitalisation qui a été prise en compte, mais potentiellement la moyenne des hospitalisations par patient. Le nombre respectif d’hospitalisations pour insuffisance cardiaque aiguë selon les groupes et durant le suivi total a été de 211 et 386 (encore et toujours p < 0,001). On découvre aussi à la lecture de l’article que la durée du suivi a été très différente selon le groupe : 48 ± 32 mois dans le groupe intervention et 39 ± 26 mois dans le groupe contrôle (p = 0,01). Cette seule donnée fait donc douter de la qualité de la randomisation et du suivi « prospectif »… Figure 8. Mesure de l’impédance pulmonaire utilisant le système EGM. IMPEDANCE HF : que conclure ? Le principe revendiqué paraît intéressant, mais il est douteux qu’une surveillance uniquement mensuelle des patients et une stratégie thérapeutique portant essentiellement sur l’ajustement du traitement diurétique permettent d’obtenir des résultats de cette ampleur. La méthode utilisée dans l’étude IMPEDANCE HF ne confère aucune valeur de preuve aux résultats à tout le moins spectaculaires qu’elle met en avant. Souhaitons, qu’à défaut de trouver des investisseurs, les propriétaires de la jeune pousse développant cet outil de suivi de l’insuffisance cardiaque trouvent des médecins et méthodologistes leur permettant d’effectuer une évaluation fiable de leur outil.    En pratique   Il est difficile de trouver l’explication de ces paradoxes, mais dès lors que, quelle que soit la stratégie utilisée, la diminution du LDL n’est pas garante d’un bénéfice CV, le LDL ne peut plus être considéré comme un facteur de risque CV. Ce qui importe est donc d’évaluer tout traitement modifiant la valeur des paramètres lipidiques plasmatiques, avant d’inférer que cette modification soit garante d’un bénéfice clinique. Ceci est notamment valable pour les compléments alimentaires et suppléments divers (stérols, stanols, oméga-3) ajoutés aux produits transformés. Plus encore, en pratique clinique, cette constatation justifie de n’utiliser que des molécules ayant démontré dans un essai clinique de forte puissance qu’elles diminuent le risque CV. Et donc de n’utiliser quasi exclusivement que les statines dans cet objectif, et à une moindre mesure, et dans certaines circonstances, l’ézétimibe. Les résultats de l’étude ATMOSPHERE font que l’aliskiren ne doit pas être proposé dans l’insuffisance cardiaque en place d’un IEC ou en sus d’un IEC. C’est le principal enseignement de cette étude. L’autre enseignement est que l’effet probant d’un essai de non-infériorité comparant un nouveau traitement à un traitement de référence sera d’autant plus fort que le traitement de référence aura été évalué préalablement et en ouvert afin de pouvoir le proposer à la dose maximale tolérée dans le groupe contrôle. À l’aune de ce critère, combien d’études de non-infériorité auraient-elle satisfait à la noninfériorité, si un tel protocole avait été adopté ? Conflits d’intérêts de l’auteur Honoraires pour conférences ou conseils pour les laboratoires : Alliance BMS-Pfizer, AstraZeneca, Bayer, BMS, Boehringer- Ingelheim, Daiichi Sankyo, Menarini, Novartis, Pfizer, sanofi-aventis France, Servier

Attention, pour des raisons réglementaires ce site est réservé aux professionnels de santé.

pour voir la suite, inscrivez-vous gratuitement.

Si vous êtes déjà inscrit,
connectez vous :

Si vous n'êtes pas encore inscrit au site,
inscrivez-vous gratuitement :

publicité
publicité