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Cardiologie générale

31 mar 2016

Atteintes cardiaques de la maladie de Fabry

A. HAGÈGE*, D. GERMAIN**, *Hôpital européen Georges Pompidou, Paris **Génétique médicale, CHU Raymond Poincaré, Garches

Ce que le cardiologue doit savoir.

Cause, prévalence et enzymothérapie de la maladie de Fabry   La maladie de Fabry est une maladie lysosomale de surcharge, par anomalie du métabolisme des glycosphingolipides, liée à l’X et due à des mutations dans le gène codant pour l’alpha-galactosidase A (Xq22.1, plus de 700 mutations décrites). Ces mutations résultent en l’accumulation de globotriaosylcéramide dans toutes les cellules de l’organisme, dont celles de la peau, des reins, du système nerveux et du cœur (cardiomyocytes, endothélium vasculaire, voies de conduction, fibroblastes valvulaires), entraînant fibrose et dysfonction d’organes, symptômes et décès prématuré(1). Chez l’adulte, la présentation clinique de la maladie de Fabry est le plus souvent le résultat variable de l’association entre atteintes rénales, neurologiques et cardiaques (tableau 1), l’espérance de vie étant considérablement amputée par insuffisance rénale sévère, complications neurologiques dont accidents vasculaires cérébraux, et complications cardiaques(1). La maladie de Fabry est rare, avec une prévalence estimée entre 1:80 000 et 1:117 000, mais une incidence de 1:1 500 a été récemment rapportée(1). L’homme est en général plus sévèrement affecté que la femme et à un plus jeune âge, les complications cardiovasculaires étant une source importante de morbidité et mortalité. Chez la femme hétérozygote, les symptômes et signes pathologiques apparaissent une dizaine d’années plus tard que chez l’homme, mais l’atteinte cardiovasculaire reste la source principale de morbidité(1-4). L’enzymothérapie substitutive est le traitement étiologique spécifique de la maladie de Fabry, en perfusion tous les 15 jours en général, permettant d’améliorer les symptômes, de ralentir la progression de la maladie et de prévenir les dégâts d’organes. Atteinte cardiaque de la maladie de Fabry   L’hypertrophie ventriculaire gauche (HVG) est le signe cardiaque le plus fréquent, rapporté chez 50 % des hommes (habituellement dès la trentaine) et plus d’un tiers des femmes (habituellement 10 ans plus tard que les hommes)(2,3). Les autres anomalies cardiaques incluent(1-4) : - la dysfonction diastolique du ventricule gauche, rarement associée à une atteinte modérée de la fonction systolique globale ; - l’hypertrophie ventriculaire droite ; - la fibrose myocardique transmurale (visualisée en IRM gadolinium de manière caractéristique dans les régions basales postérolatérales du myocarde ventriculaire gauche) ; - l’incompétence chronotrope (avec bradycardie sinusale) et/ou les troubles conductifs (incluant PR court en l’absence de voie accessoire et bloc atrio-ventriculaire de haut degré) ; - les tachyarythmies (27-42 % des hommes et 27 % des femmes) ; - les fuites valvulaires modérées asymptomatiques. Les symptômes cardiaques sont fréquents (60 % des patients) dans le registre Fabry européen et incluent(2,3) : - douleurs thoraciques (23 %) ; - dyspnée d’effort (23 %) ; - palpitations et arythmies (27 ) ; - syncopes (jusqu’à 4 %)(3,4). L’atteinte vasculaire inclut(1) : - hypertension artérielle, rare en l’absence d’atteinte rénale ; - dilatation de la racine de l’aorte (avec exceptionnel anévrisme) ; - anomalie de la petite circulation coronaire, avec angor d’ef fort et défauts de perfusion en scintigraphie myocardique d’effort.   Un pronostic sombre lié aux complications cardiovasculaires Les événements cardiaques majeurs incluent(1) : - insuffisance cardiaque, à fonction systolique préservée le plus souvent ; - fibrillation atriale (à risque d’accident vasculaire cérébral ischémique) ; - troubles conductifs (dysfonction sinusale ou bloc atrio-ventriculaire) amenant souvent à l’implantation d’un pacemaker ; - et arythmies ventriculaires sévères à risque de mort subite et prévenues par l’implantation d’un défibrillateur automatique. Morbidité et mortalité cardiovasculaires sont donc particulièrement élevées. Dans une étude récente sur 207 patients adultes suivis 7 ans(4), l’incidence des événements cardiaques majeurs tels que fibrillation atriale, insuffisance cardiaque sévère (NYHA ≥ 3), mise en place d’un pacemaker et décès cardiaques atteint environ 15 % des patients (soit une incidence annuelle de 2,64/100 personnes-années), avec 10 % de patients développant une insuffisance cardiaque sévère, 6 % d’arythmies atriales, une pose de pacemaker dans 6 % des cas et 3 % de décès (tous des hommes de plus de 40 ans). Dans le registre européen (1 453 patients), les causes principales de décès avant l’avènement de l’enzymothérapie substitutive (2001) étaient l’insuffisance rénale chez l’homme (42 %) et l’atteinte cérébro-vasculaire chez la femme (25 %), alors qu’entre 2001 et 2007 (ou l’enzymothérapie était la règle), les causes de décès les plus fréquentes sont cardiaques chez l’homme (34 %) comme chez la femme (57 %)(3). La durée de la maladie (reflétée par l’âge du patient) et sa sévérité globale (prenant en compte l’ensemble des atteintes des organes) sont les variables principales qui déterminent la survenue d’événements cardiovasculaires délétères dans la maladie de Fabry(4). Dans une étude récente sur 25 hommes suivis 10 ans après initiation de l’enzymothérapie substitutive, l’atteinte rénale terminale est le facteur pronostique le plus puissant de survenue d’événements cardiaques majeurs tels que mort subite, arythmies et insertion d’un dispositif de stimulation cardiaque (100 % versus 26 % ; p < 0,0001)(6). La durée du QRS sur l’ECG est aussi un facteur prédictif indépendant et une valeur ≥ 120 ms a une valeur prédictive positive de 88 % et négative de 41 % pour la survenue d’événements cardiaques majeurs(4).   Problème des variants cardiaques La maladie de Fabry peut se présenter sous la forme de variants cardiaques, c’est-à-dire avec une atteinte cardiaque prédominante, voire exclusive. Ces patients sont en général diagnostiqués plus tard, sur des signes et symptômes cardiaques au premier plan et parfois isolés(6,7). Chez les patients avec cardiomyopathie hypertrophique (CMH) diagnostiquée en milieu cardiologique, ces variants ne sont pas exceptionnels, avec une prévalence évaluée entre 0,5 % dans la population adulte(6) et 1,8 % chez les hommes de plus de 40 ans(7). La présentation clinique est parfois celle d’une CMH sarcomérique typique avec hypertrophie septale prédominante, obstruction modérée à sévère et, fréquemment, bloc atrioventriculaire de haut degré nécessitant l’implantation d’un pacemaker(7). La Société européenne de cardiologie recommande de dépister les signes d’alerte devant évoquer une maladie de Fabry en cas de CMH (tableau 2) et le dosage systématique de l’activité alpha-galactosidase A dans le plasma ou sur globules blancs circulants en cas de diagnostic de CMH chez l’homme de plus de 30 ans et le test génétique chez la femme(8). Le pronostic de ces variants cardiaques était considéré comme similaire à celui des CMH sarcomériques, c’est-à-dire en général compatible avec une espérance de vie proche de la normale. Cependant, dans une étude récente, les patients avec mutations décrites chez les patients avec variants cardiaques est similaire à celui des patients avec la forme classique, en tout cas en ce qui concerne la morbidité et la mortalité cardiovasculaires(4). Comment prendre en charge les atteintes cardiovasculaires ? La prise en charge des complications cardiovasculaires obéit d’abord aux recommandations habituelles concernant l’hypertension artérielle et les autres facteurs de risque, l’insuffisance cardiaque et les troubles du rythme ; IEC (ou sartans) et statines sont largement prescrits chez ces malades présentant souvent une atteinte rénale. Quelques particularités doivent cependant être connues : - en cas d’arythmie atriale, même non soutenue ou rare, le traitement anticoagulant oral à vie est la règle (le score CHA2DS2-VASc ne s’applique pas dans ce cas, le risque thromboembolique est toujours élevé)(8) ; - en cas d’incompétence chronotrope symptomatique, les indications de pacemaker ne sont pas illicites ; - la fréquence élevée des troubles conductifs et des arythmies, comme de l’insuffisance cardiaque(1,3) devraient amener à élargir les indications de pacemaker et de resynchronisation cardiaque (avec ou sans défibrillateur) ; - pour les raisons précédentes, les bradycardisants et notamment les bêtabloqueurs peuvent être mal tolérés, particulièrement chez les patients avec QRS large, dysfonction systolique ventriculaire gauche et/ou insuffisance rénale sévère ; - l’amiodarone empêche (in vitro) l’action de l’enzymothérapie substitutive et devrait être évitée au long cours. C’est lorsque le traitement est institué à un stade précoce de la maladie que les bénéfices de l’enzymothérapie substitutive sont les plus importants. Cela est malheureusement rarement le cas en raison du délai diagnostique et de prise en charge (plus de 10 ans par exemple pour les variants cardiaques)(1-4). ECG et Holter ECG, échocardiographie et IRM cardiaque si possible, voire tests de stress, devraient être pratiqués systématiquement chez les patients atteints. De même, l’initiation d’une enzymothérapie avant l’apparition d’une insuffisance rénale avancée est associée à une stabilité des atteintes cardiaques et rénales(5). Il est donc capital, devant une CMH d’allure sarcomérique, d’évoquer le diagnostic et de rechercher des signes qui vont orienter vers un variant cardiaque de maladie de Fabry (tableau 2). Le traitement doit donc être initié le plus tôt possible, dès les premiers symptômes ou signes d’atteinte cardiaque, et avant l’apparition d’une fibrose myocardique en IRM ou d’autres dégâts tissulaires irréversibles, et, peut-être, dès la détection d’atteintes infracliniques de la fonction myocardique par les techniques modernes d’imagerie Doppler tissulaire(1).

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