Insuffisance cardiaque : bilan et perspectives

Jusqu’à présent, aucune thérapeutique n’a montré de réel bénéfice chez les patients souffrant d’insuffisance cardiaque à FE préservée. Les essais thérapeutiques eux-mêmes sont probablement fautifs : hétérogénéité du recrutement (stade trop précoce/trop tardif pour permettre une régression) ; non-prise en compte des comorbidités responsables d’une part de la mortalité ; hypothèses physiopathologiques erronées. On peut en dire autant des essais dans l’insuffisance cardiaque aiguë où est pointée l’absence de traitement de référence standard et de consensus sur les critères de jugement. Toutefois, l’essai Relax-HF offre un espoir avec la sérélaxine. Pour clore ce bilan mitigé, il faut rappeler que la mise en oeuvre des recommandations reste suboptimale : un tiers seulement des patients reçoivent les doses recommandées des thérapeutiques ayant montré leur efficacité. Dans un contexte où la population vieillit, avec son lot de comorbidités qui alourdissent la prise en charge, il est vraiment nécessaire d’appliquer les recommandations.   L’hypothèse neurohormonale revisitée   L’insuffisance cardiaque n’est pas simplement une maladie liée à la défaillance myocardique, mais un véritable cercle vicieux où l’activation neurohormonale aggrave progressivement la fonction myocardique via la vasoconstriction systémique et la rétention hydrosodée qu’elle entraîne. Grâce aux travaux de Bold et coll. publiés en 1981, nous savons que le cœur est aussi un organe endocrine sécrétant des peptides natriurétiques qui agissent sur la vascularisation, les reins, les surrénales et le cerveau, entre autres, avec pour effet de protéger le cœur de la surcharge volumique et de l’excès de pression. L’insuffisance cardiaque serait la résultante d’un déséquilibre entre, d’une part, les facteurs vasoconstricteurs/antinatriurétiques/médiateurs promitotiques et, d’autre part, les facteurs vasodilatateurs/natriurétiques/médiateurs antimitotiques. Le nouveau schéma physiopathologique de l’insuffisance cardiaque implique donc non seulement une hyperactivité neuro-humorale mais aussi un déficit des peptides natriurétiques. La validité de ce nouveau schéma physiopathologique est étayée par les résultats de l’essai PARADIGM-HF qui a comparé chez des patients insuffisants cardiaques (III-IV) un nouveau traitement, le LCZ696 à l’énalapril. Ce complexe cristallin contient autant de molécules de sacubitril que de molécules de valsartan sous forme anionique. Le composé allie les effets d’inhibition de la néprilysine, enzyme responsable de la dégradation des peptides natriurétiques, ce qui favorise la relaxation cardiaque, stimule la diurèse et favorise la vasodilatation, et celle des récepteurs AT1 de l’angiotensine II. L’essai PARADIGM-HF a montré une amélioration des patients traités par LCZ696 sur tous les critères d’évaluation (-20 % mortalité cardiovasculaire ou hospitalisation pour insuffisance cardiaque ; -20 % mortalité cardiovasculaire ; - 21 % hospitalisations pour insuffisance cardiaque ; -16 % mortalité toutes causes, toutes réductions hautement significatives). L’effet hémodynamique du LCZ696 est démontré par l’augmentation des taux de BNP et la baisse du NT-proBNP, comparativement à l’énalapril. Les effets secondaires n’obèrent pas les bénéfices du traitement : davantage d’hypotensions, mais moins d’hyperkaliémies, d’insuffisance rénale aiguë et de toux ; un excès non significatif d’angiœdème. Ces résultats posent la question de la place du LCZ696 dans la stratégie de prise en charge de l’insuffisance cardiaque.   Les défis de l’insuffisance cardiaque aiguë Le premier est nosologique car la définition de l’insuffisance cardiaque aiguë inclut le choc cardiogénique au même titre que la décompensation de l’insuffisance cardiaque chronique, l’œdème pulmonaire, l’insuffisance cardiaque hypertensive et l’insuffisance cardiaque droite isolée, pathologies de pronostics hétérogènes. « Aigu » ne signifie pas obligatoirement que le pronostic est grave ni qu’il s’agit d’une pathologie de novo. Les épisodes de décompensation aiguë sont la première cause d’hospitalisation et posent le problème de la récidive (27 % dans les 30 jours). La mortalité à 1 an s’est améliorée, contrairement à la mortalité à 30 jours et la mortalité hospitalière. Il faut prendre en compte le fait que la population visée est âgée et souffre de comorbidités. Une amélioration de la filière de soins devrait permettre une meilleure prise en charge : programmes de réhabilitation, réseaux ; télémédecine, suivi de type PRADO, mais aussi faciliter la prise en charge en urgence par les Samu et l’hospitalisation dans les unités spécialisées. Le diagnostic n’est pas toujours facile chez ces patients âgés polypathologiques et peut être facilité par l’utilisation des biomarqueurs, lesquels permettent aussi de mieux évaluer le pronostic. Le véritable enjeu est d’ordre thérapeutique. Parmi toutes les thérapeutiques utilisées, aucune n’a vraiment fait la preuve de bénéfices sur la morbi-mortalité : pas de données probantes sur les nitrés ; parmi les peptides natriurétiques, le nésiritide n’a pas démontré d’effet et un essai est en cours avec l’ularitide (True- HF) ; le riociguat, stimulant de la guanylate cyclase, s’est avéré délétère. La seule piste thérapeutique intéressante est celle de la sérélaxine, un peptide recombinant, médiateur des modifications hémodynamiques et rénales durant la grossesse, également doté de propriétés anti-ischémiques, anti-inflammatoires, antiapoptotiques et antifibrotiques. Dans l’essai RELAX-HF chez des patients en insuffisance cardiaque décompensée vus dans les 24 premières heures, l’administration de sérélaxine durant 48 heures a permis une amélioration des symptômes et une diminution des réhospitalisations et de la mortalité cardiovasculaire. Une baisse des contraintes ventriculaires gauches et une protection myocardique ont été montrées. Ces effets prometteurs devront être confirmés dans une deuxième étude, RELAX-AHF 2, chez 7 000 patients comparativement au placebo. La démonstration d’un bénéfice réel de la sérélaxine dans l’insuffisance cardiaque aiguë est un réel espoir dans cette pathologie dont la prise en charge n’a pas évolué depuis 50 ans. D’après M. Komajda, Y. Juillière, J. McMurray et A. Cohen-Solal lors d’un symposium avec le concours de Novartis JESFC, 14-17 janvier 2015, Paris