L’inhibition du facteur Xa : une nouveauté dans la thrombose

Le facteur Xa   En cas de lésion vasculaire, le complexe « facteur tissulaire/facteur VIIa », qui vient de se former, active le facteur X en facteur Xa, directement (voie extrinsèque), ou indirectement via l’activation du facteur IX (voie intrinsèque). Le facteur Xa catalyse la conversion de la prothrombine en thrombine, conduisant à la formation de fibrine, à l’activation plaquettaire, et in fine à la formation d’un caillot sanguin.   Le facteur Xa et la thrombine, communs aux deux voies de la coagulation, sont la cible du développement de nouveaux anticoagulants pour aboutir à une anticoagulation plus efficace ou plus sûre. Les inhibiteurs directs de la thrombine bloquent l’action de la thrombine en se liant au site actif. Cependant, la thrombine exerce d’autres fonctions telles que la promotion de l’inflammation ou de la prolifération cellulaire.   Le facteur Xa est une cible, encore plus prometteuse, peut-être, que la thrombine. L’inhibition du facteur Xa prévient la génération de thrombine, mais elle peut permettre la poursuite de l’action de la thrombine déjà existante (par exemple, l’hémostase primaire ou l’activation de l’anticoagulant naturel, la protéine C). De plus, sachant que le facteur Xa active la coagulation dans une gamme plus large de concentrations que la thrombine, les inhibiteurs du facteur Xa devraient avoir une fenêtre thérapeutique plus large.   Les inhibiteurs directs du facteur Xa semblent préférables aux inhibiteurs indirects du facteur Xa : ils ne dépendent donc pas de l’anti-thrombine, et ils inhibent, en plus, l’activité de la prothrombinase complexe « facteur Xa/facteur Va », et celle du Facteur Xa lié au caillot.   L’inhibition du facteur Xa est une cible attractive pour de nouveaux anticoagulants : l’idraparinux biotinylé et l’otamixaban (voie SC), et le rivaroxaban, l’apixaban, l’edoxaban et le betrixaban (voie per os).   Inhibition du facteur Xa et prévention de la MVTE   Le rivaroxaban (10 mg/j) est le premier agent inhibiteur direct du facteur Xa, actif oralement, a avoir été approuvé dans la prévention de la MVTE, après chirurgie de la hanche ou du genou chez l’adulte. Le rivaroxaban a une biodisponibilité orale élevée et un délai d’action rapide (2-4 h), avec un profil d’action dose-dépendant. Les études de phase III, sur 12 500 patients, ont confirmé la large fenêtre thérapeutique, la pharmacologie prévisible, et l’absence de nécessité de monitorer en routine la coagulation.   Le rivaroxaban vs enoxaparine, dans quatre essais de phase III (RECORD 1-2-3-4), a réduit significativement l’incidence de la MVTE symptomatique et la mortalité toute cause, sans augmenter les saignements majeurs, indépendamment de l’âge, du poids, du sexe ou de la fonction rénale.   Anticoagulants et FA : les leçons des registres   Alors que, dans la FA, les AVK sont les plus efficaces pour réduire les AVC (> 60 %), ils sont sous-utilisés dans la «vraie vie». Les raisons sont multiples : difficulté de prévoir le niveau de l’anticoagulation ; interaction forte avec les aliments et les médicaments ; nécessité d’un monitorage fréquent. Les patients avec un INR fréquemment en dessous ou au-dessus de la zone cible ont un risque augmenté de survenue d’un AVC ischémique ou hémorragique. Le taux d’événements annualisé avec la warfarine était de 9,2 %.   Dans le futur proche, des registres tels que RECORD AF, REAL-AF et GARFIELD nous aiderons, certainement, à mieux prévenir le risque d’un AVC chez les patients en FA.   Anticoagulants et SCA   Les antiagrégants plaquettaires ont, certes, réduit la fréquence des complications du SCA, mais, malgré leur efficacité, y compris celle du prasugrel, cette fréquence se situe encore autour de 10 %.   L’association AVK/aspirine réduit les événements ischémiques chez les patients avec un SCA à haut risque, mais ils restent sous-utilisés dans cette indication. Les nouveaux anticoagulants sont en cours de développement dans cette indication. L’étude de phase II, ATLAS ACS TIMI 46, avec le rivaroxaban (5-20 mg/j pendant 6 mois), chez des patients traités par aspirine seule ou avec une thienopyridine, a montré que le rivaroxaban était associé à une augmentation dose-dépendante des saignements cliniquement significatifs, mais avec une tendance vers la réduction du critère primaire efficacité.   Une étude de phase III, ATLAS ACS TIMI 51, est en cours pour évaluer si l’ajout de rivaroxaban (2,5 et 5 mg X2/j) au traitement standard peut réduire les événements CV en cas de SCA stabilisé. D’après un symposium du laboratoire Bayer, avec la participation de C. Esmon (US), A.G.G. Turpie (Canada) et F.W.A. Verheugt (Hollande) Sous la présidence de J.-P. Bassand (France) et K.A.A. Fox (UK)