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HTA

22 juin 2010

L'efficacité de l'association olmésartan/amlodipine

G. LAMBERT, Paris

L’association ARAII-inhibiteur calcique a fait la preuve de son efficacité sur le contrôle des chiffres tensionnels. Ainsi, l’étude conduite par M. Volpe confirme la supériorité de la bithérapie olmésartan/amlodipine par rapport à l’amlodipine seule.

L’hypertension artérielle : un facteur de risque majeur insuffisamment dépisté, prévenu et traité. L’hypertension artérielle (HTA) est un facteur de risque cardiovasculaire majeur, les études ne manquant pas pour confirmer cette réalité. D’ailleurs, ce risque augmente de façon linéaire avec les chiffres de pression artérielle à partir de 115/75 mm Hg1 et il a été montré que le contrôle des chiffres tensionnels diminue significativement le niveau du risque cardiovasculaire. D’après l’Organisation Mondiale de la Santé2, l’HTA fait partie des dix principaux facteurs de risque à l’origine d’une morbi-mortalité majeure dans le monde au même titre que, notamment, le défaut d’accès à l’eau ou l’alcoolisme. Malgré ces données bien connues des cardiologues et de l’ensemble des médecins, le dépistage, la prévention et le traitement de l’HTA restent insuffisants en France3. En effet, la prévalence de l’HTA (définie par une PA > (ou égal) 140/90 mmHg) est de 31 % dans la population française âgée de 18 à 74 ans, et elle augmente avec l’âge jusqu’à concerner plus des deux tiers (67,3 %) des sujets au-delà de 65 ans. L’étude MONICA a également révélé que 80 % des hypertendus reçoivent un traitement à action anti-hypertensive4. Les données de cette étude épidémiologique confirment les résultats de nombreux travaux qui ont mis en évidence une insuffisance du contrôle de la PA, y compris chez des patients présentant un risque cardiovasculaire élevé, par exemple en prévention secondaire. Seuls 24 % des hommes et 39 % des femmes traités atteignent les objectifs thérapeutiques. Outre le problème de l’observance thérapeutique rencontré dans toutes les maladies chroniques, a fortiori lorsque celles-ci sont cliniquement silencieuses, se pose celui de l’efficacité du traitement, Le contrôle des chiffres tensionnels pouvant s’avérer difficile, notamment chez les personnes âgées. Dans ce cadre le recours à des associations thérapeutiques est souvent nécessaire, une récente méta-analyse ayant montré que leur efficacité est 5 fois supérieure au doublement des doses de la monothérapie initiale5. Parmi celles-ci, le rationnel de la combinaison ARAII-inhibiteur calcique repose sur les mécanismes d’action complémentaires et synergiques des deux classes thérapeutiques, ainsi que sur des preuves cliniques témoignant de sonefficacité anti-hypertensive5,6. La logique d’une association ARA II/Inhibiteur calcique L’olmésartan est un ARAII hautement sélectif qui bloque les récepteurs AT1 de l’angiotensine 2, en respectant les récepteurs AT2 et AT4. L’amlodipine est un inhibiteur calcique de type dihydropyridine qui bénéficie aujourd’hui d’un recul d’expérience important. En plus de l’action synergique des deux molécules, la présence de l’olmésartan (OLM) peut, d’une part, compenser une possible activation du SRAA (système rénine angiotensine aldostérone) par l’amlodipine (AML) et, d’autre part, réduire les oedèmes des membres inférieurs survenant fréquemment avec les inhibiteurs calciques, comme cela a été constaté dans l’étude de M. Volpe et al7. Cette étude clinique multicentrique, randomisée, en double aveugle et groupes parallèles avait pour objectif d’évaluer l’efficacité et la tolérance de l’association OLM/AML chez des patients insuffisamment contrôlés par l’amlodipine 5 mg en monothérapie. Cet essai d’une grande rigueur méthodologique a inclus 1 017 patients âgés de 18 ans au moins et présentant une hypertension artérielle modérée à sévère. Un traitement par 5 mg/j d’AML a débuté chez les sujets nouvellement diagnostiqués (21,3 % des patients inclus) et après une période de 1 à 2 semaines de wash-out chez ceux ayant reçu une thérapeutique médicamenteuse antérieure (autre que l’amlodipine). Après 8 semaines de monothérapie en ouvert par AML 5 mg/j, les 755 participants inclus dans cette étude n’ayant pas répondu de façon satisfaisante au traitement (PAD assise moyenne ≥ 90 mmHg et PAS assise moyenne ≥ 140 mmHg et PAD moyenne des 24 h ≥ 80 mmHg avec ≥ 30 % des valeurs diurnes de la PAD > 85 mmHg) ont été randomisés pour recevoir en double aveugle et pendant 8 semaines l’une des 4 associations thérapeutiques suivantes : - placebo (PCB)/AML 5 mg (n = 188) - OLM/AML 10/5 mg (n = 191) - OLM/AML 20/5 mg (n = 189) - OLM/AML 40/5 mg (n = 187) Au terme de ces 8 semaines, les patients ayant atteint les objectifs thérapeutiques ont poursuivi leur traitement pendant les 8 semaines suivantes. Chez ceux qui ne répondaient toujours pas au traitement (PAS moyenne ≥ 140 mmHg et une PAD moyenne ≥ 90 mmHg) une titration croissante a été réalisée en augmentant les dosages selon le protocole suivant : - PCB/AML 5 mg en OLM/AML 20/5 mg (n = 107) - OLM/AML 10/5 mg en OLM/AML 20/5 mg (n = 82) - OLM/AML 20/5 mg en OLM/AML 40/5 mg (n = 58) - OLM/AML 40/5 mg en OLM/AML 40/10 mg (n = 57) Au total, 706 patients sont entrés dans cette dernière phase de l’étude avec titration croissante et 692 d’entre eux sont parvenus à son terme. Patients et investigateurs sont demeurés en aveugles du schéma d’association spécifique au cours de cette dernière phase. Le critère principal d’évaluation était la variation de la PAD assise moyenne de la fin de la phase en ouvert (semaine 8) jusqu’à la fin de la période de traitement en double aveugle (semaine 16) en utilisant la méthode LOCF (Last observation carried forward*). Les critères secondaires étaient : la variation de la PAD moyenne assise par rapport à l’état initial à 4 semaines de traitement en double aveugle ; la variation de la PAS moyenne assise par rapport à l’état initial à 4 et 8 semaines du traitement en double aveugle ; la variation de la PAD et de la PAS avec la poursuite du traitement de la semaine 16 à la semaine 24 et l’effet de la titration de la dose au cours de cette même période ; le pourcentage de patients aux objectifs tensionnels (PA< 140/90 mmHg et < 130/80 mmHg pour les diabétiques) aux semaines 16 et 24. Enfin, l’analyse de la tolérance réalisée en intention de traiter (ITT) comprenait la recherche d’événements indésirables sous traitement, la mesure des paramètres vitaux et la surveillance des examens biologiques. Ce protocole original comportant 3 périodes de traitement est récapitulé dans la figure.   Figure. Schéma de l’étude. Si nécessaire, les patients ont suivi une période de « washout » de 1 à 2 semaines avant d’entrer dans une période préalable en ouvert de 8 semaines, au cours de laquelle ils ont reçu de l’amlodipine 5 mg une fois par jour (Période 1). Les patients n’ayant pas répondu à ce schéma thérapeutique (PA diastolique en position assise (PADas) ≈ 90 mmHg, PA systolique en position assise (PASas) ≥ 140 mmHg, PAD moyenne des 24 h ≥ 80 mmHg et ≥ 30 % des valeurs PAD diurnes > 85 mmHg) et ceux dont les niveaux de la PADas et de la PASas étaient respectivement ≤ 115 mmHg et ≤ 200 mmHg ont été randomisés vers 8 semaines de traitement en double aveugle par amlodipine 5 mg plus placebo, olmésartan médoxomil/amlodipine 10/5 mg, omésartan médoxomil/amlodipine 20/5 mg ou olmésartan médoxomil/amlodipine 40/5 mg une fois par jour (Période 2). Les patients dont le contrôle de la PA était adéquat sont demeurés sur le schéma thérapeutique randomisé en double aveugle initial pour une période supplémentaire de 8 semaines (Semaines 16 à 24). Les patients dont le contrôle de la PA était insuffisant au terme de la période de traitement de 8 semaines (Semaine 16 ; Période 2) ont reçu une titration à la hausse de leur traitement antihypertenseur pour une période supplémentaire de 8 semaines en double aveugle (Période 3). AML : amlodipine ; OLM : olmésartan médoxomil ; PCB : placebo De l’efficacité à la réserve de puissance Des proportions significativement plus élevées (p< 0,0001) de patients ont atteint la PA cible après 8 semaines de traitement en double aveugle dans les groupes recevant l’association OLM/AML par rapport à celui recevant l’amlodipine seul (PCB/AML). Ces pourcentages étaient respectivement de 51 %, 54 % pour OLM/AML 40/5 mg et 20/5 mg versus 30% pour AML seule. Au total, ce sont donc plus de 50 % des patients qui atteignent les objectifs tensionnels stricts (< 140/90 mmHg pour les patients non diabétiques et < 130/80 mmHg pour les diabétiques) au terme des 8 semaines de traitement par l’association OLM/AML. Par rapport à l’AML seul, les associations OLM/AML 20/5 mg et 40/5 mg ont permis une baisse supplémentaire de la PAD moyenne assise (critère principal d’évaluation) respectivement de 3,7 mmHg (p < 0,0001) et 5,8 mmHg (p < 0,0001). La PAS (critère secondaire) a également été significativement abaissée, la diminution supplémentaire étant respectivement de 5,8 mmHg (p < 0,0001) et 7,1 mmHg (p < 0,0001). Toutefois, en termes de morbi-mortalité cardiovasculaire les conséquences de la réduction de la PA induite pas l’association fixe OLM/AML 20/5 mg, 40/5 mg et 40/10 mg ne sont pas connues. L’une des originalités de ce travail réside dans la dernière période de l’étude, la période de titration allant de la semaine 16 à la semaine 24. Les patients ne répondant pas au traitement ont bénéficié d’une titration de leur traitement à la dose supérieure qui a permis d’obtenir une réduction supplémentaire de la PA et d’amener ainsi un nombre supplémentaire de patients aux objectifs tensionnels. Ainsi, le passage de PCB/AML 5 mg à OLM/AML 20/5 mg a été à l’origine d’une baisse supplémentaire de la PAS/PAD de -12,6/-8,2 mmHg. La réduction était de -10,6/-6,2 mmHg pour la titration de OLM/AML 20/5 mg à OLM/AML 40/5 mg et de -12,3/-8,2 mmHg pour le passage de OLM/AML 40/5 mg à OLM/AML 40/10 mg. Ces réductions supplémentaires sur les chiffres tensionnels ont permis d’amener 38 % de patients additionnels du groupe PCB/AML 5 mg aux valeurs cibles de la PA en augmentant la posologie à OLM/AML 20/5 mg. Il en va de même pour 36 % de ceux recevant OLM/AML 20/5 mg passé à OLM/AML 40/5 mg et de 47 % de ceux qui recevaient OLM/AML 40/5 mg titré à OLM/AML 40/10 mg. Ces résultats montrent que la titration croissante de l’association OLM/AML permet à des patients qui n’avaient pas répondu au traitement, d’atteindre leurs objectifs thérapeutiques permettant ainsi au total à plus de 70% des patients sous bithérapie active d’atteindre leurs objectifs tensionnels à la semaine 24. Une bonne tolérance Dans cette étude, il n’a pas été constaté de problèmes de tolérance cliniquement significatifs. Des événements indésirables sont survenus chez 24 % des patients et leur pourcentage était comparable dans les groupes monothérapie et association. Les effets secondaires les plus fréquents ont été des céphalées, des étourdissements et des oedèmes. Comme signalé plus haut, les oedèmes périphériques imputables au traitement ont été 2 à 4 fois plus faibles dans les groupes recevant l’association par rapport au groupe recevant l’amlodipine en monothérapie. * Pour les patients n’ayant pas terminé l’étude, la donnée manquante est remplacée par la dernière disponible. En pratique L’étude conduite par M. Volpe et coll. montre que l’efficacité antihypertensive de l’association OLM/AML est supérieure à celle de l’AML seule, tout en réduisant les œdèmes, effets indésirables fréquent de l’amlodipine. De plus la période de titration croissante des doses de l’association OLM/AML a permis d’amener une proportion supplémentaire de patients à la PA cible. Cette étude démontre ainsi tout l’intérêt d’utiliser l’association OLM/AML chez des patients insuffisamment contrôlés par un inhibiteur calcique.

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