L’inhibition des canaux If : une nouvelle stratégie dans la prise en charge des coronariens

La prise en charge des coronariens stables nécessite le contrôle des symptômes, la prévention des événements cardiovasculaires et le traitement des facteurs de risque, d’où une approche plurimédicamenteuse. Malgré le recours à cette polypharmacie, les registres récents ont souligné que bien des patients restent symptomatiques, sont peu observants, reçoivent des doses sous-optimales ou accusent les effets secondaires des médicaments. De plus, le choix des antiangineux est souvent limité en raison de comorbidités comme l’insuffisance cardiaque ou l’asthme. La persistance de symptômes et/ou l’existence d’effets secondaires des traitements affectent donc la qualité de vie des patients antiangineux. L’ivabradine, qui ralentit le cœur sans impact sur la contractilité, la conduction ou la repolarisation, apparaît comme un traitement sûr, dont les effets secondaires sont modérés. Au plan clinique, son efficacité a été établie par une série d’essais randomisés qui ont démontré en particulier la non-infériorité de l’ivabradine vis-à-vis de l’aténolol ou de l’amlodipine et sa bonne tolérance en traitement prolongé (> 1 an). Le contrôle des facteurs de risque reste, bien sûr, essentiel et repose  sur les traitements comme suit. Antiagrégants plaquettaires : l’aspirine est recommandée de façon formelle dans toutes les manifestations des cardiopathies ischémiques, sauf en cas d’allergie où l’on peut avoir recours au clopidogrel. Son association avec le clopidogrel, évaluée chez les patients à haut risque, n’a pu apporter la démonstration de la supériorité de cette combinaison (étude CHARISMA [Clopidogrel for High Atherothrombotic Risk and ischemic Stabilisation Management and Avoidance] ). Statines : l’étude HPS (Heart Protection Study) a montré l’efficacité de 40 mg de simvastatine sur les événements cardiovasculaires, y compris chez les patients ayant un bilan lipidique de base considéré comme « normal ». L’étude TNT (Treating to New Targets) a montré que la stratégie agressive, avec 80 mg d’atorvastatine permettant d’obtenir un LDL particulièrement abaissé (0,77 g/l), se traduit par un bénéfice clinique supplémentaire. IEC : les études HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation) et EUROPA (EUropean trial on Reduction Of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease) ont montré le bénéfice du perindopril 8 mg et du ramipril 10 mg, mais l’étude PEACE n’a pas mis en évidence un bénéfice du trandolapril 4 mg. Une métaanalyse reprenant ces trois essais a conclu que les IEC chez les coronariens, sans dysfonction ventriculaire gauche, insuffisance cardiaque ou HTA, apportent un bénéfice clinique.   Contrôle de l’angor Si un certain nombre de médicaments sont capables de réduire la fréquence des excès angineux, la plupart d’entre eux n’ont pas permis de réduire la morbi-mortalité de ces patients. Bêtabloquants : le bénéfice de cette classe n’est pas équivoque, notamment chez les patients ayant des antécédents d’infarctus. Mais, la fréquence des effets secondaires conduit à suspendre ce traitement au long cours chez nombre de patients. Anticalciques : si les antagonistes calciques ont une action particulièrement favorable en cas d’angor vasospastique, il faut bannir les formes d’action immédiate. Nitrés : si le traitement par la trinitrine représente le traitement princeps de la crise d’angor, aucune étude n’a pu démontrer un effet favorable sur le pronostic. Nicorandil : l’étude IONA (Impact Of Nicorandil in Angina) a démontré un effet favorable sur la survenue d’événements cardiovasculaires chez les patients en angor stable : on observe une réduction du critère combiné associant mortalité coronaire, infarctus non fatal, ou hospitalisation non prévue pour douleur thoracique ; il n’a pas été observé de réduction de la mortalité ou du critère combinant mortalité et infactus non mortel. Trimétazidine : si ce médicament a une action favorable sur la capacité d’effort et la survenue de l’angor, il n’a pas non plus été démontré d’effet favorable sur le pronostic.   Que faire ? Les registres témoignent que, malgré tous ces médicaments, la prise en charge des coronariens reste insuffisante. Cela peut s’expliquer par leurs effets secondaires, le plus souvent en rapport avec l’effet hémodynamique des médicaments. On observe ici, une fois de plus, le fossé entre les recommandations et le monde réel.   Un nouveau traitement : l’ivabradine Les études pharmacologiques ont montré que ce médicament diminue la fréquence cardiaque sans aucun effet sur la contractilité ventriculaire gauche, la conduction cardiaque, le QTc ou la vasomotricité périphérique. En cas d’arrêt, il n’y a pas d’effet rebond et sa tolérance est bonne en cas d’utilisation prolongée. À la différence des bêtabloquants, l’inhibition If augmente le volume d’éjection systolique et pourrait améliorer la fonction VG et le remodelage ventriculaire. Les effets secondaires de l’ivabradine sont dose-dépendants et sont essentiellement visuels, représentés par des phosphènes. Ces effets sont le plus souvent observés avec de fortes doses (2 x 10 mg/j), transitoires et toujours réversibles.   Essais cliniques L’efficacité de l’ivabradine, étudiée chez des coronariens documentés de façon randomisée, avec des posologies croissantes, se traduit par une amélioration de la performance à l’effort et une réduction dose-dépendante de la fréquence cardiaque aussi bien au repos qu’à l’exercice.   INITIATIVE Dans cette étude (INternatIonal TrIAl on the Treatment of angina with IVabradinE vs. Atenolol) ayant inclus 939 patients coronariens, l’ivabradine n’apparaît pas inférieure à l’aténolol en termes de durée totale d’exercice. Une autre étude incluant 1 195 patients a comparé l’ivabradine à l’amlodipine, et a montré  que l’inhibiteur des canaux If est aussi efficace que l’amlodipine.   BEAUTIfUL Cette étude (morBidity-mortality EvAlUaTion of the If  inpatients with Coronary Disease and Left ventricUlar dysfunction inhibitor ivabradine) internationale randomisée vise à tester l’efficacité de l’ivabradine chez des patients coronariens ayant une dysfonction VG.   En pratique   L’effet délétère sur le rôle pronostic d’une fréquence cardiaque accélérée chez le coronarien apparaît comme un facteur prédictif de la morbi-mortalité cardiovasculaire, ce qui explique l’intérêt que pourra représenter l’ivabradine. Les études en cours permettront de savoir si les espoirs, apportés par cette molécule originale, seront confirmés.