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HTA

02 nov 2010

HTA et protection des organes cibles - Peut-on encore faire mieux ?

A.-I. TROPEANO, Hôpital Henri Mondor, Créteil

Les Journées françaises de l'insuffisance cardiaque

Il est difficile d’aborder la protection des organes cibles au cours de l’HTA sans commencer par la protection pression-dépendante, secondaire à la baisse de pression artérielle (PA), que nous rappellerons dans un premier temps en abordant une question d’actualité à savoir, jusqu’où baisser la pression artérielle pour améliorer la protection de nos patients hypertendus ? Et en particulier des patients à haut risque cardiovasculaire. Ce n’est que dans un second temps que nous discuterons la protection pression-indépendante, avec un rôle protecteur du blocage du système rénine angiotensine (SRA) sur les tissus cibles, indépendamment de la baisse de PA.

Protection des organes cibles pression-dépendante   La baisse de la PA chez l’hypertendu, c’est incontestable, améliore le pronostic cardiovasculaire et protège, au moins en partie, les organes cibles. La métaanalyse de Staessen a, entre autres, bien montré cette protection pression-dépendante.   Quel objectif chez les hypertendus à haut risque ? Cependant, la question qui reste ouverte et qui est d’actualité en cette année 2010, est la suivante : quelle baisse de PA faut-il atteindre pour obtenir une protection optimale, en particulier dans les populations d’hypertendus à haut risque ? En effet, le bras concernant la pression artérielle dans l’étude ACCORD relance le débat. Il s’agit dans cette étude d’une population bien particulière, puisque diabétique de type 2 à haut risque cardiovasculaire. Cette étude randomisée comparait deux stratégies tensionnelles : une stratégie stricte avec un objectif de PAS < 120 mmHg et un groupe standard avec un objectif de PAS < 140 mmHg. Le critère de jugement principal étant un critère composite CV (IDM + AVC + décès CV).   La PAS obtenue en fin d’étude est de 124 mmHg en moyenne dans le groupe intensif et 134 mmHg dans le groupe standard.   Malgré cette différence de PAS, il n’y a pas été observé de différence significative entre les deux groupes en termes d’événements CV, mis à part les AVC, très pressiondépendants, moins nombreux dans le groupe traité de façon intensive.   Les résultats de l’étude INVEST vont dans le même sens. En effet, même si cette étude n’avait pas comme objectif principal de préciser la valeur tensionnelle optimale, puisqu’il s’agissait avant tout de comparer deux stratégies thérapeutiques chez des sujets ici aussi à risque élevé, les auteurs se sont intéressés au pronostic des patients en fonction du niveau de PAS obtenu. Ils ont comparé l’incidence des événements CV entre trois groupes, le groupe de sujets avec un contrôle rigoureux de PAS (PAS < 130 mmHg), un groupe dont la PAS n’a pas été contrôlée (PAS > 140 mmHg) et un groupe à contrôle standard avec une PAS comprise entre 130 et 140 mmHg. Alors que les auteurs confirment la surmortalité dans le groupe non contrôlé, ils ne mettent pas en évidence de différence entre le groupe standard et le groupe contrôlé de façon rigoureuse, avec même une surmortalité dans le groupe ayant obtenu une PAS < 130 mmHg. Lors d’une analyse plus précise par tranches de 5 mmHg, la surmortalité est observée en dessous de 115 mmHg.   Maintenir une pression minimale pour vaincre les résistances artérielles Il ne s’agit encore une fois pas d’une étude construite pour répondre à cette question, ces résultats devront être confirmés par une étude randomisée et mise en place pour cela, cependant l’hypothèse des auteurs pour expliquer ces résultats est tout à fait intéressante : « les patients inclus sont polyartériels et il est nécessaire de maintenir chez eux une pression artérielle minimale pour vaincre les résistances vasculaires et assurer une circulation optimale ».   Ainsi, l’état artériel devient un élément probablement clé à prendre en compte lors de notre type d’intervention. Il est d’ailleurs important de connaître notre efficacité thérapeutique sur la rigidité artérielle, indépendamment de l’amélioration obtenue par la biais de la baisse de PA. L’étude ASCOT-BPLA suggérait déjà cet effet au-delà de la baisse de PA sur la paroi artérielle. En effet, cette étude comparait deux stratégies thérapeutiques chez des sujets hypertendus : soit un traitement à base de bêtabloquant auquel un diurétique pouvait être ajouté, soit un traitement à base d’amlodipine à laquelle un IEC pouvait être associé. Alors que la baisse de PA observée n’était pas différente entres ces deux groupes, les AVC et les décès CV étaient significativement moins nombreux dans le groupe traité par inhibiteur calcique associé à un IEC. Lorsque la PP centrale a pu être évaluée dans certains centres, elle s’est montrée significativement améliorée dans le groupe au meilleur pronostic, suggérant ainsi une action artérielle bénéfique de l’association amlodipinepérindopril, action indépendante de la baisse de PA obtenue dans cette étude. L’explication possible et probable est le bénéfice du blocage du SRA par une action directe sur les tissus cibles, et en particulier ici sur le tissu artériel.   Protection des organes cibles pression/indépendante : rôle du blocage du système rénine-angiotensine   Bénéfice du blocage du SRA sur la paroi artérielle Les résultats de l’étude EXPLOR confortent le bénéfice du blocage du SRA sur la rigidité artérielle. L’objectif de cette étude était de comparer l’effet du valsartan ajouté à l’amlodipine par rapport à l’aténolol également en add-on de l’amlodipine sur un marqueur de la rigidité artérielle, l’index d’augmentation, et ce à même baisse de PA. Les résultats de cette étude montrent à nouveau une baisse identique de la PA mais une amélioration significative de la rigidité artérielle dans le groupe traité avec un bloqueur du SRA.   L’explication de l’ensemble de ces données est très probablement le bénéfice du blocage de l’angiotensine II sur la paroi artérielle directement.   Il a d’ailleurs bien été montré, expérimentalement, que les IEC ou ARA II, à PA constante, améliorent la structure et la fonction des artères. Ces données s’expliquent par les effets de l’angiotensine II sur la paroi artérielle : elle stimule la prolifération des cellules musculaires lisses vasculaires, la synthèse de protéines de la matrice extracellulaire, la synthèse de collagène, l’inflammation locale. Nous retrouvons dans le tissu artériel les effets connus et ubiquitaires de l’angiotensine II : au-delà de son effet hémodynamique, l’angiotensine II a un effet promitogène en stimulant la voie de la MAP kinase et un effet inflammatoire en activant la voie de la phospholipase A2. Compte tenu de l’aspect ubiquitaire du SRA et de ces différents effets, les effets délétères du SRA et le bénéfice de son blocage ont été mis en évidence dans la plupart des tissus cibles.   Bénéfice du blocage du SRA sur les reins L’angiotensine II a un effet délétère hémodynamique sur le rein, puisqu’il aboutit à une vasoconstriction préférentielle de l’artère efférente, augmentant ainsi la pression intrarénale. Par ailleurs, elle stimule la synthèse de collagène par les cellules mésangiales, l’inflammation, le stress oxydant, la dysfonction endothéliale, le remodelage vasculaire, l’ensemble favorisant la prolifération des fibroblastes et la synthèse de matrice extracellulaire accélérant ainsi la fibrose interstitielle et la gloméruloscléose. La fibrose glomérulaire constitue une des atteintes principales dans la néphropathie diabétique. Elle est constituée par l’accumulation progressive de collagène de type IV et de type I, et de fibronectine. Le blocage de l’Ang II permet chez l’animal de diminuer la formation de fibrose et l’accumulation de collagène au niveau glomérulaire dans la néphropathie diabétique.   Une étude réalisée chez l’homme, au stade précoce de la microalbuminurie, a comparé l’effet d’un diurétique et celui d’un ARA II sur la microalbulminurie et sur un marqueur indirect de la quantité de collagène dans le rein, le collagène urinaire, chez 66 diabétiques de type 2 traités pendant 2 mois. Il a été observé dans cette étude une baisse significative de la microalbuminurie uniquement dans le groupe traité par l’ARA II, ainsi qu’une baisse également significative du collagène urinaire toujours dans le groupe traité par sartan. L’amélioration de ces deux paramètres sous sartan reste significative après ajustement sur la baisse de PA, suggérant bien là un effet pression-indépendant, secondaire au blocage de l’angiotensine II. Ce sont maintenant de très nombreuses études qui confirment l’effet néphropecteur du blocage du SRA, en particulier sur la microalbuminurie, avec une part du bénéfice indépendante de la baisse de PA.   Bénéfice du blocage du SRA sur la rétine La rétine est également le siège de l’expression de l’ensemble des composants du SRA. Lorsqu’ils sont activés, les récepteurs AT1 rétiniens favorisent, d’une part, l’ischémie et l’angiogenèse, l’hyperméabilité et l’oedème maculaire et, d’autre part, des phénomène oxydatifs et d’inflammation périvasculaires, l‘ensemble favorisant les altérations vasculaires rétiniennes. C’est dans ce contexte physiopathologique que le programme DIRECT a été mis en place pour évaluer l’effet rétinien du blocage du SRA.   Une étude de ce programme (DIRECT-Protect 2) comparait, chez des diabétiques de type 2 normotendus ou hypertendus contrôlés, le candesartan au placebo sur l’évolution de la rétinopathie diabétique sur 48 mois de suivi. Mille neuf cent cinq patients ont été inclus dans cette étude randomisée. Malgré une absence de différence significative quant au critère de jugement principal, il a été observé significativement davantage de régressions de la rétinopathie (critère secondaire de jugement prédéfini) dans le groupe traité par candesartan, résultat qui reste significatif après ajustement sur la baisse de PA.   C‘est peu de temps après que des résultats similaires ont été publiés, objectivant moins de progressions de la rétinopathie diabétique sous énalapril et losartan par rapport au groupe contrôle, indépendamment de la baisse de PA.   Bénéfice du blocage du SRA sur le pancréas Les composants du système rénine-angiotensine sont exprimés au sein des îlots de Langerhans, avec des récepteurs AT1 de l’angiotensine II sur les cellules βde Langherans. De plus, en présence d’une obésité avec insulinorésistance (modèle de la souris db/db), l’expression du récepteur AT1 est augmentée par rapport à la souris non obèse. Ces résultats sont observés en tenant compte du fait que la masse des cellules βest déjà réduite chez les souris obèses db/db. L’angiotensine II altère la capacité sécrétoire des cellules βpancréatiques en diminuant leur perfusion et par toxicité directe qui accélère l’apoptose et la fibrose. Par ailleurs, elle majore l’insulinorésistance par baisse de la perfusion des tissus cibles et augmentation des cytokines pro-inflamatoires, du stress oxydatif, et altération de la signalisation de l’insuline. Nous avons maintenant à notre disposition de nombreuses données dans la littérature qui mettent en évidence une moindre incidence de survenue de diabètes sous bloqueurs du SRA comparativement à des antihypertenseurs neutres tels que les inhibiteurs calciques. Lors de la prise en charge de patients, certes hypertendus mais également « métaboliques », après avoir évalué le rôle du SRA sur le pancréas, qu’en est il du tissu adipeux, acteur et probablement non des moindres, au cours de pathologies métaboliques dans un contexte de surcharge pondérale ?   SRA et adipocytes L’adipocyte est à même de synthétiser et sécréter l’ensemble des composants du SRA. Le SRA active localement les macrophages et les phénomènes inflammatoires. Par ailleurs, l’angiotensine II active la croissance et inhibe la différenciation de l’adipocyte. Le blocage du SRA diminue la taille des adipocytes et surtout améliore leur profil d’insulino-sensibilité.   En pratique   Lors de la prise en charge de l’HTA, en particulier lorsqu’il s’agit d’un contexte métabolique, au-delà du bénéfice de la baisse tensionnelle qui reste primordiale, le blocage du SRA a un effet bénéfique sur l’ensemble des tissus cibles, bénéfice probablement en partie indépendant de la baisse de PA. S’agissant d’un véritable continuum métabolique et tensionnel, une prise en charge extrêmement précoce est intéressante, les règles hygiéno-diététiques et donc l’éducation thérapeutique sont alors centrales.

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