Thrombose de stent : bientôt le bout du tunnel

Dès cette époque, certaines études suggéraient un taux supérieur de thromboses « tardives » (> 1 an) après implantations des stents actifs par rapport aux stents nus, avec en particulier la persistance d’un taux résiduel de thrombose annuelle de 0,5 à 0,6 % au-delà de la première année après implantation (registre de Bern Rotterdam) ; d’autres registres avaient noté que certaines caractéristiques des patients ou des lésions traitées exposaient à un risque de thrombose de stent supérieur, et surtout que l’arrêt intempestif du traitement anti-thrombotique était un facteur majeur de risque de thrombose. Notre mise au point à l’époque s’interrogeait sur les mesures à prendre pour diminuer la fréquence de survenue des thromboses de stent actif sans pouvoir répondre alors : quelle devait être la durée du double traitement antiagrégant clopidogrel plus aspirine ? Existe-t-il un intérêt à doubler les doses d’antiagrégant dans certaines populations ? Faut-il faire des tests de résistance plaquettaire? Certains stents actifs seraient-ils moins thrombogènes que d’autres ? Ces quatre dernières années ont permis de mieux connaitre le mécanisme de certaines thromboses tardives, et d’apporter pour certaines de ces questions des réponses, pas toujours complètes ou définitives; de plus de nouveaux antiagrégants plaquettaires sont apparus ; cela justifie la mise au point actuelle.   Thrombose de stent : le facteur patient et ses gènes   Le facteur prédictif le plus puissant de thrombose de stent reste très certainement l’arrêt prématuré du traitement par le clopidogrel, que cet arrêt soit du à une mauvaise compliance au traitement, ou qu’il soit motivé pour une raison « médicale » (avant une chirurgie à risque hémorragique par exemple). Un élément nouveau intéressant à noter est que la thrombose de stent après arrêt du clopidogrel survient dans les 10 jours lorsqu’il s’agit de patients implantés dans les 6 mois précédents ; par contre la relation temporelle est beaucoup moins précise pour les stents implantés plus de 6 mois auparavant, (la thrombose de stent survenant en moyenne 104 et 122 jours après l’arrêt du clopidogrel dans deux études). Cela suggère que dans les 6 mois après l’implantation du stent actif le traitement thiénopyridine est fondamental et que son interruption prématurée peut être l’unique cause de la thrombose ; au-delà du 6e mois la thrombose de stent est d’étiologie multifactorielle, l’arrêt du traitement par le clopidogrel pouvant être un élément adjuvant par rapport à une cause souvent locale (en particulier la mal apposition du stent démontrée alors par écho endocoronaire). Les facteurs de thrombose liés au statut clinique ou anatomique du patient sont bien connus. Chacun multiplie par deux à quatre le risque de thrombose de stent : implantation au cours d’un syndrome coronarien aigu, présence d’un diabète notamment insulino-dépendant, d’une insuffisance rénale ou d’une insuffisance cardiaque décompensée. Un syndrome inflammatoire en cours quelque soit sa cause est aussi un facteur favorisant la thrombose de stent. D’autres facteurs sont liés à l’anatomie coronaire notamment des traitements de lésions de bifurcation, les traitements par des stents longs de longues lésions, les petites artères coronaires ou les artères très calcifiées.   Avancées pour les traitements AAP   La notion de résistance au traitement antiagrégant plaquettaire (AAP) a donné lieu a des avancées récentes importantes. Cette résistance notamment au clopidogrel, déjà suggérée dès 2006 par les travaux précurseurs de Mateski et de Baragan, a donné lieu depuis à des études biologiques puis cliniques importantes. C’est la variabilité considérable de réponses biologiques au clopidogrel, déjà connues en 2006, qui a engendré les études cliniques ; celles-ci ont montré qu’il existe une corrélation entre le risque biologique et la réponse cliniques : augmentation du risque ischémique et thrombotique chez des patients présentant une « résistance » biologique ou au contraire augmentation du risque hémorragique pour les hyper répondeurs, comme montré par Sibbing en 2010. Comme on sait aussi que l’augmentation du risque de saignement a un impact pronostique sévère, le praticien se trouve donc devant un dilemme concernant le rapport risque/bénéfice de ces molécules antiagrégant plaquettaires. Le problème avec le clopidogrel est que cette variabilité de réponse plaquettaire est multifactorielle. Une partie de cette variabilité dépend de facteurs génétiques en particulier concernant le polymorphisme du cytochrome P450. L’allèle non fonctionnel (le fameux cyt P C19*2) est présent sous forme homozygote chez 3 % de la population et sous forme hétérozygote chez 25 à 30 % de la population. En présence de cette allèle non fonctionnel, le taux de thrombose de stent est significativement augmenté, comme le montre l’analyse génétique du bras clopidogrel de l’étude Triton. Une méta-analyse récente de 7 études, réalisée par Hulot et Montalescot, suggère aussi que le taux d’évènements majeurs est augmenté en présence de cet allèle. Cependant aucune de ces études n’était randomisée, et l’on ne peut écarter l’hypothèse de biais ou de facteurs confondants. De plus l’impact réel des facteurs génétiques reste encore controversé, et probablement limité. Une analyse récente (Hochholtzer 2010) suggère que la perte de fonction du cytochrome P450 n’explique que 5% de la variabilité de la réponse plaquettaire au clopidogrel, et que d’autres facteurs cliniques comme par exemple la présence d’un diabète, d’une hypertension artérielle ou d’une surcharge pondérale sont des facteurs explicatifs plus discriminants. Le praticien peut choisir entre trois options pour contre-carrer ce risque de résistance : 1. Personnaliser la posologie de clopidogrel de son patient en adaptant la posologie au résultat d’un test détectant l’éventuelle résistance du patient au traitement. • L’analyse génétique est techniquement disponible dans un temps court. Elle permet de détecter un marqueur de risque de thrombose. Cependant, le poids réel de ce facteur apparaît encore incertain en 2010, ce qui est la conclusion prudente mais non définitive de la « Clinical Alert » publiée par l’ACC/AHA en 2010 concernant la résistance au clopidogrel. • L’analyse de la fonction plaquettaire sous clopidogrel a l’intérêt de prendre en compte l’ensemble des facteurs potentiels de résistance. Ces tests nombreux (citons le Vasp, Verify Now, le PFA 100 ou l’agrégométrie) sont souvent disponibles au lit du malade ou dans la salle des cathétérisme interventionnel. Bonello dès 2008 avait montré que l’adaptation des doses de clopidogrel en fonction des résultats du test VASP (avec des posologies de clopidogrel pouvant monter jusqu’à 2400 mg /24h/patient) réduisait de manière importante le nombre de patients restant résistants du point de vue biologique. Une méta-analyse récente du même auteur retient 8 ou 9 études trouvant une relation entre les résultats biologiques de réactivité plaquettaire et la survenue d’évènements ischémiques, avec un risque relatif variant entre 1,1 et 1,8. L’étude de Bonello suggérait aussi qu’une stratégie d’adaptation des posologies de clopidogrel en fonction des résultats du test VASP permettrait de réduire la fréquence de survenue d’évènements ischémiques par rapport au traitement conventionnel par bithérapie à dose non adaptée. Cependant le nombre de patients évalués était limité, et la seule étude randomisée de grand effectif récemment disponible (Gravitas) n’a pas montré que le doublement des doses de clopidogrel chez les patients peu répondeurs au test biologique (ici le test Vérify bow) réduisait le nombre d’événements thrombotiques, dont le taux de thrombose de stent à 6 mois, par rapport au maintien de la dose traditionnelle de 75 mg/j. Le sujet n’est pas clos après gravitas, car des études avec des stratégies d’adaptation de dose de clopidogrel plus efficaces (ARTIC) sont en cours, et le choix du meilleur test biologique reste débattu. En l’état L’ACC/AHA à partir des données disponibles ne recommande pas l’analyse de routine des tests biologiques de fonction plaquettaire. Mais s’il reste encore à démontrer que ces tests biologiques et génétiques améliorent le pronostic dans la gestion quotidienne des patients sous clopidogrel avec stent, il existe des informations suffisamment convaincantes pour que ces tests soient utilisés dans certaines populations particulières. Au minimum chez les patients ayant déjà présentés un incidentalome (par exemple après thrombose de stent) ; très certainement il faut les réaliser aussi dans les sous-groupes de patients à fort risque de thrombose de stent (comme défini dans le paragraphe précédent par exemple chez les diabétiques avec lésions longues, etc.) 2. Augmenter systématiquement la durée et la dose du traitement antiagrégant plaquettaire. • La durée Après implantation de stents actifs la plupart des Sociétés Savantes et des recommandations publiées préconisent pour 1 an l’association de la double antiagrégation plaquettaire. Cette durée est ainsi calquée aux recommandations après traitement d’un syndrome coronarien aigu et est assez commode : toutefois repose-t-elle sur des données factuelles solides ? On a déjà vu que 6 mois est probablement un minimum pour cette double antiagrégation plaquettaire. Mais pourquoi 1 an ? Ou 2 ans ? Voire ad vitam du moins jusqu’à ce que la nécessité de son arrêt s’impose, par exemple à l’occasion d’une chirurgie non cardiaque ? La réponse à cette question fondamentale est presque tranchée. L’étude CHARISMA avait déjà montré sur une population non ciblée que la prolongation plus d’un an de la double antiagrégation introduisait plus de risques que de bénéfices. Les études récentes Real late et Zest late ne montrent aucun bénéfice de prolonger au-delà de un an la double anti agrégation. Il serait tentant, avec les nouveaux stents actifs, de pouvoir réduire cette durée; l’étude SPIRIT 4 montre que 6 mois de double antiagrégation reste nécessaire pour le stent actif de deuxième génération à l’evérolimus. • La dose Le doublement systématique des doses de clopidogrel a été testé dans deux grandes études récemment publiées. L’étude Horizon–AMI montre qu’une dose de charge de 600mg de clopidogrel est un facteur indépendant de réduction des évènements cardiovasculaires graves à 30 jours (au moins chez les patients à la phase aiguë d’infarctus du myocarde), l’étude Current-Oasis 7, récemment publiée dans les New England, à partir d’un nombre impressionnant de patients a testé les hypothèses double dose de clopidogrel et double dose d’aspirine au long cours chez des patients ayant présenté un syndrome coronarien aigu. Le résultat est plutôt globalement négatif puisque après doublement de la dose de clopidogrel, le critère principal d’efficacité (taux cumulé de décès cardiovasculaire infarctus et AVC) n’est pas significativement différent … alors que ces patients ont présenté plus d’hémorragies majeures et de nécessité d’une transfusion. Toutefois pour l’important sous groupe des patients ayant bénéficié d’une angioplastie avec pose de stent, le pourcentage de thrombose de stent confirmé à 30 jours est réduit de manière significative de 42 % dans le groupe double dose de clopidogrel. De ces études on peut déduire de manière pragmatique qu’une dose de charge de 600 mg de clopidogrel est nécessaire après implantation d’un stent, puis qu’une dose d’entretien de 150 mg/j pendant 1 mois est probablement utile, avec un rapport risque bénéfice favorable notamment au décours d’un syndrome coronarien aigu ; la poursuite de cette dose de 150 mg/j peut être discuté chez certains patients à risque et notamment les patients diabétiques. La poursuite pour un an de la double antiagrégation reste justifiée après implantation d’un stent actif, mais l’arrêt de la thienopyridine peut être envisagé après 6 mois, en particulier après implantation d’un stent actif de deuxième ou troisième génération. Chez certains patients à haut risque de thrombose peut se discuter la réalisation d’un test biologique avant l’interruption du clopidogrel. 3. Passer du clopidogrel au prasugrel (voire ultérieurement au ticagrelor). La ticlopidine d’abord, le clopidogrel ensuite ont apporté des bénéfices considérables en cardiologie interventionnelle. Il n’y a qu’à se souvenir des taux observés de thrombose de stent avant l’introduction des thiénopiridines. Il est intéressant de noter que le Plavix® avait remplacé très rapidement le Ticlid®, qui pourtant est efficace, du fait du risque hématologique pourtant rare de ce dernier. En 2010 plusieurs arguments militent en faveur du prasugrel ou du ticagrélor par rapport au clopidogrel (figure 1). D’une part la variabilité biologique de réponse plaquettaire est extrêmement réduite avec ces deux nouveaux antiagrégants par rapport au clopidogrel ; d’autre part même si le prasugrel passe aussi au niveau hépatique par la voie du cytochrome P450 pour obtenir sa forme active, cette activation est différente, et les études génétiques n’ont pas montré d’association entre les allèles présents du cytochrome P et le risque clinique d’accident thrombotique avec le prasugrel (à l’inverse donc du clopidogrel). Quant au ticagrélor il courcircuite complètement la voie hépatique. L’argument le plus important en faveur de ces deux nouveaux antithrombotiques est le résultat positif des deux grandes études les ayant comparé au clopidogrel : les études Triton timi 38 pour le prasugrel et plato pour le ticagrelor. À noter que l’étude Triton timi 38 n’a comparé le prasugrel au clopidogrel que chez les patients après syndrome coronarien aigu et angioplastie programmée. Le critère primaire d’efficacité était réduit de 19 % dans le groupe prasugrel mais au prix d’une augmentation certes modérée mais significative du risque hémorragique. Surtout le taux de thrombose de stent était réduit de manière très significative (risque relatif 0,35 de thrombose certaine ou probable). Ainsi, au prix d’une augmentation du risque hémorragique (RR I,32) il existe une diminution du risque ischémique et surtout du risque thrombose de stent avec le prasugrel par rapport au clopidogrel. On rappelle aussi que les analyses post-hoc démontrent que le sur-risque hémorragique est rédhibitoire chez les patients avec antécédent d’AVC ; par ailleurs l’utilisation du prasugrel est déconseillée après 75 ans ou chez les patients de petit poids. Figure 1. Recouvrement « idéal » des mailles d’un stent. Image en coupe par OCT (Optical Coherence Tomography, LightLab Imaging), 12 mois après l’implantation. Noter la couverture totale, lisse et homogène de l’ensemble des mailles par hyperplasie néointimale maitrisée (remerciements à pascal Motreff pour cette iconographie). En somme en 2011, il paraît logique de préférer le prasugrel au clopidogrel chez les patients traités après syndrome coronarien aigu lorsqu’une angioplastie avec pose de stent est programmée ou réalisée. Avec le ticagrélor, molécule dont la mise sur le marché n’est pas encore immédiate, la sous étude plato-invasive a aussi démontré une diminution du taux de thrombose de stent. Le clopidogrel garde ses indications pour l’angioplastie coronaire réalisée en dehors des syndromes coronariens aigus, car aucune étude n’a évalué l’intérêt des nouveaux anti agrégants plaquettaires chez le coronarien stable. Figure 2. Comparaison de la variabilité des tests biologiques d’agrégation plaquettaire entre clopidogrel et prasugrel (tiré de Brandt, Am Heart J 2007). IPP et thrombose de stent On rappelle d’abord que l’association aspirine + clopidogrel augmente de manière importante le risque d’hémorragie gastro-intestinale, et qu’inversement la prescription des IPP réduit de manière considérable, au moins à la phase hospitalière, ce risque. Cela est particulièrement vrai pour les patients avec antécédent d’ulcères mais aussi pour les patients sans antécédents digestifs. L’utilisation des IPP est donc justifiée chez ces patients stentés. Le problème est que ces IPP augmentent le taux de résistance au clopidogrel comme déjà montré par Martine Gilard avec le test VASP en 2008. Un large registre (Ho 2009) suggère que ces IPP réduisent aussi l’efficacité clinique du clopidogrel après syndrome coronarien aigu, avec en particulier survenue de plus de thromboses. Les études cliniques randomisées donnent des résultats plus incertains : l’étude Cogent juste rapportée en 2009 mais non publiée semblait rassurante dans la mesure où le taux de thrombose notamment de thrombose de stent n’était pas augmenté avec l’association IPP + clopidogrel par rapport à clopidogrel seul ; inversement la méta-analyse réalisée par Hulot et Montalescot en 2010 montre que le taux d’évènements cardiovasculaires majeurs est augmenté (risque relatif 1,41) en cas d’utilisation des IPP associés au clopidogrel. Ce résultat n’est pas illogique dans la mesure où les IPP agissent directement sur le cychotrome P450. Il existe toutefois des différences d’interaction selon l’IPP (l’oméprazole induisant plus de résistance).   En pratique Vu l’efficacité des IPP chez de tels patients à risque d’hémorragie gastro intestinale, vu que l’interaction reste limitée, on peut utiliser les IPP associés au clopidogrel, mais en préférant le pantoprazole (inexium, inipomp, etc.), et peut être en espaçant de 12 heures les deux prises.   Les nouveaux stents actifs Les stents actifs ont été suspectés dès 2004 après la publication de 4 observations par Mac Fadden de thromboses tardives de stents implantés un an auparavant, mais il a fallu de nombreuses analyses et méta analyses pour confirmer qu’ils engendraient une augmentation significative des thromboses tardives ou très tardives par rapport aux stents nus. Cette augmentation apparait modeste, à la limite du significatif dans la dernière méta analyse de Bavry, et ne s’accompagne pas d’un excès de mortalité. Surtout une intense évaluation de ce risque de thrombose après implantation d’un stent actif montre qu’il est potentiellement lié à plusieurs facteurs stent-dépendant : la nature de la substance active délivrée (dont le but est d’éviter la prolifération excessive de l’endothélium source de resténose, mais dont l’effet collatéral est le retard d’endothélialisation des mailles des stents), la qualité du polymère qui permet le relargage progressif des substances actives, le design de la plateforme du stent, facteur pouvant favoriser une dissection ou de réactions vasomotrices anormales en aval du stent, l’apparition de réactions inflammatoires locales tardives voire très tardives, favorisant une mal apposition tardive du stent par remodelage du conduit, la fracture de mailles de stents, démontré par OCT, relativement fréquente après implantation de stents longs, traitement de lésions angulées ou de bifurcation, comme rapporté par Virmani récemment… Certains de ces facteurs ont été parfois assez délétères pour entrainer l’arrêt de développement de certains stents dès le stade pré clinique ; le marquage CE, mais surtout l’analyse avant autorisation de remboursement des dossiers cliniques par la FDA aux Etats-Unis, la HAS sur l’hexagone, voire parfois les données de matério vigilance de l’AFSSAPS, garantissent à peu près l’absence de risque de mise sur le marché d’un stent à risque thrombotique élevé. Une intense recherche est en cours pour la mise au point d’un stent actif qui garderait son efficacité anti resténose, mais pour lequel le risque de thrombose lié au stent serait aboli : déjà les stents actifs de dernières générations présentent des épaisseurs de mailles et de polymère deux fois plus faibles que le classique stent Cypher ; Le stent recouvert de biolimus, qui possède un polymère biodégradable avec le temps, a obtenu récemment son autorisation de mise sur le marché, grâce à une excellente étude prouvant son efficacité et sa sécurité. La recherche s’oriente vers des stents complètement « absorbables », où la plateforme même du stent disparait ! Ainsi un stent recouvert d’Evérolimus, avec une structure en poly acide lactique, se dissout en deux ans sous forme d’H2O et CO2, et a bénéficié d’une étude clinique suffisamment avancée pour être présenté en « late breaking trial » à l’AHA en 2010 ! Une autre voie peut être encore plus prometteuse est la mise au point d’endoprothèses capables de relarger des substances diverses autres que les agents antimitotiques des stents actuels. Le premier exemple a été l’étude d’un stent qui «capture» les cellules endothéliales du sang, celles qui vont favoriser la réendothélialisation rapide des mailles du stent (stent recouvert d’un anticorps murin dirigé contre le CD34) ; des travaux récents ont montré que le taux sérique de CD34 est diminué chez les patients ayant présenté une thrombose de stent. L’étude comparative de ce stent versus les stents actifs traditionnels a été décevante. Cependant, on peut fort bien imaginer à l’avenir la mise au point de stents actifs capables de relarguer à la fois une substance anti proliférative, type limus et une substance cicatrisante de l’endothélium. La mise au point de la technique des « réservoirs » devrait faciliter ces polythérapies. Ces nouveaux stents pourraient nécessiter un traitement anti agrégant plaquettaire double pour une période moins longue (6 mois voire moins). Pour autant à ce jour les données cliniques ont de la peine à prouver que ces stents actifs de deuxième ou troisième génération sont effectivement moins thrombogènes que des stents de première génération. Les récentes études SPIRIT 4 et Compare montrent que le stent de deuxième génération Everolimus entraine deux fois moins de thrombose que le Taxus. Dans les études SPIRIT ce bénéfice disparait chez le patient diabétique et est limité aux thromboses relativement précoces mais cette réduction des thromboses de stent est notée aussi pour les thromboses tardives dans l’étude Compare. À l’inverse, la récente étude Basket prove n’a pas démontré de différence entre le stent Cypher et le stent à l’everolimus, et une récente méta analyse des essais randomisés ayant comparé les stents de troisième génération à polymère résorbables avec des polymères classiques (quelque soit la substance active, sirolimus, biolimus ou paclitaxel) ne montre pas de différence de thrombose de stent à 1 an. Ces études  comparatives manquent de puissance ou de recul, car il faudrait 22 000 patients pour pouvoir mettre en évidence une différence de taux de thrombose. Il est certain que les taux rapportés de thromboses tardives avec les stents de dernière génération disponibles, comme l’evérolimus ou le biolimus sont extrêmement bas.   Le cardiologue Le cardiologue peut être un facteur de risque de thrombose de stent ! L’aspect technique lors de l’implantation peut jouer ; toutefois les bonnes règles d’implantations sont généralement parfaitement connues depuis plusieurs années et utilisées efficacement. Mais le cardiologue en général, le cardiologue interventionnel en particulier peut être soumis à deux situations opposées dans lesquelles son geste d’angioplastie risque d’être délétère : Le patient qui doit être revascularisé, mais dont les lésions coronaires, trop sévères ou trop étendues, justifient du pontage et non de l’angioplastie. Les résultats à trois ans de recul de l’étude SYNTAX, la seule étude véritablement comparative au pontage, montre que les courbes actuarielles continuent de diverger en défaveur de l’angioplastie chez les patients traités pour des lésions du tronc commun gauche à score SYNTAX élevé (score reflétant la sévérité des lésions et la complexité de la procédure d’angioplastie), et les patients pluritronculaires à score modéré ou élevé (à fortiori en cas de diabète associé). Chez de tels patients même les paramètres de sécurité (taux de décès et taux de survenue d’infarctus) divergent avec le temps en faveur du pontage et non pas seulement le critère principal composite de l’essai qui prend aussi en compte le taux de nouvelles revascularisations. Le patient qui n’a pas besoin d’être revascularisé : absence d’ischémie étendue (jugée par tests fonctionnels d’effort ou mesure de la FFR per coronarographie) alors que son angor est maitrisé par le seul traitement médical. Chez un tel patient même une procédure d’angioplastie à bas risque est à trop haut risque, car on sait que le pronostic vital est excellent sous seul traitement médical. Le principe de la tarification à l’activité, le non remboursement de l’acte de mesure de la FFR sont autant d’éléments qui poussent à traiter par excès des lésions coronaires litigieuses, au risque de s’éloigner des recommandations pourtant explicites des sociétés savantes.   En pratique   Il est trop tôt pour écrire, comme parfois dans certains éditoriaux, que la thrombose de stent, en particulier de stent actif, n’est plus un problème important début 2011 pour le cardiologue praticien, car celui-ci reste soumis quotidiennement à des décisions thérapeutiques parfois difficiles, en particulier quant à l’arrêt, programmé ou urgente, des traitements anti agrégants plaquettaires. Cependant le respect de règles dictées par les données de la littérature, et l’utilisation à bon escient des stents modernes a considérablement limité la fréquence de cet accident potentiellement létal.