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Dyslipidémies

01 mar 2020

Conduite à tenir devant une hypertriglycéridémie sévère

Jean FERRIÈRES, Fédération de cardiologie, CHU de Toulouse

JESFC

L’hypertriglycéridémie est une anomalie métabolique très commune qui a plusieurs visages. La première problématique est celle du dosage et de sa correspondance avec la physiopathologie (figure 1). L’élévation chronique des triglycérides peut correspondre à des anomalies athérogènes ou à une situation à risque pour le pancréas. Le cardiologue praticien doit faire la part entre des élévations modérées qui évoluent généralement dans un contexte de maladie coronaire classique et les élévations importantes des triglycérides où l’urgence thérapeutique est la règle.

Figure 1. Risque cardiovasculaire lié à l’hypertriglycéridémie. Quels dosages lipidiques faut-il réaliser en pratique quotidienne ? Le bilan en première intention doit consister en une exploration d’une anomalie lipidique (EAL) comportant la détermination des concentrations du cholestérol total, des triglycérides et du HDL-cholestérol par une méthode adéquate. Ceci permet le calcul du LDL-cholestérol (LDL-C) par la formule de Friedewald si la triglycéridémie est < 4 g/l selon la formule : LDLcholestérol (g/l) = cholestérol total (g/l) – HDL-cholestérol (g/l) – triglycérides (g/l) / 5. Si les triglycérides sont ≥ 4 g/l, le LDL-C ne peut être calculé à moins qu’il ne soit dosé par une méthode directe. Ces dosages lipidiques doivent être réalisés après 12 heures de jeûne avec des techniques standardisées, évaluées et régulièrement contrôlées. En présence d’une hypertriglycéridémie majeure (aux alentours de 10 g/l), l’interprétation du bilan lipidique sera basée essentiellement sur l’analyse des triglycérides et du cholestérol total. Faut-il faire un dosage lipidique à jeun ou en période postprandiale ? Les recommandations incitent à la réalisation d’un bilan biologique lipidique à jeun. Cependant, de nombreux travaux ont montré que l’hyperlipémie postprandiale est étroitement liée au risque cardiovasculaire. De plus, tout être humain passe la majeure partie des 24 heures de la journée en période postprandiale et il n’est pas rare d’avoir une hypertriglycéridémie plasmatique 12 heures après un repas. Si les triglycérides postprandiaux sont liés au risque cardiovasculaire, il serait donc approprié de doser ces triglycérides dans la période qui suit les repas. On pourrait ainsi imaginer le dosage du LDL-C par méthode directe et l’évaluation des triglycérides en période postprandiale afin d’avoir une meilleure appréciation du risque lipidique. Cependant, ceci supposerait la standardisation de la réalisation du dosage biologique lipidique en période postprandiale. En tout cas, il est encore trop tôt pour pratiquer un dosage de la lipémie postprandiale, en particulier des triglycérides, et de prendre une décision thérapeutique en fonction des valeurs recueillies. Quelles sont les hypertriglycéridémies secondaires (figure 2) ? Figure 2. Démarche diagnostique face à une hypertriglycéridémie. Comme toutes les dyslipidémies, l’hypertriglycéridémie peut être la conséquence d’une maladie ou de l’utilisation de médicaments au long cours. Parmi les hypertriglycéridémies iatrogènes, on citera les hypertriglycéridémies liées à la corticothérapie, celles liées à l’estrogénothérapie, celles liées à la prise des rétinoïdes, dans le cadre de l’infection au VIH ou à son traitement, ou liées à la prise de rétinoïdes ou de certains antihypertenseurs tels que les diurétiques et certains bêtabloqueurs. La deuxième grande catégorie d’hypertriglycéridémies secondaires correspond à la présence d’une maladie et le diagnostic est alors plus facile. Il s’agit de toutes les formes de diabète, de l’hypothyroïdie et des anomalies hépatiques liées à la cholestase intrahépatique ou extrahépatique. L’hyperlipidémie mixte fait très souvent partie du tableau de l’insuffisance rénale chronique ou du syndrome néphrotique. En présence d’une maladie avérée, le diagnostic est facile soit à partir des signes cliniques, soit à partir des signes biologiques mais c’est dans le cas de formes mineures telles que l’hypothyroïdie fruste que le diagnostic est le plus difficile. Il faudra donc toujours procéder à une première étape de recherche de cause avant d’engager un traitement médicamenteux hypotriglycéridémiant. Quel est l’intérêt du dosage de l’apolipoprotéine B par rapport au bilan lipidique standard ? Le dosage de l’apolipoprotéine B est standardisé et peut être réalisé de manière quotidienne. Il n’est cependant pas recommandé à l’heure actuelle en pratique médicale courante. En présence d’une hypertriglycéridémie, la probabilité est grande d’avoir dans le plasma des LDL petites et denses qui sont à haut risque cardiovasculaire. Plusieurs études prospectives ont montré que l’apolipoprotéine B est plus informative sur le risque de maladie cardiovasculaire que le cholestérol total ou le LDL-C. D’autres travaux ont montré que l’apolipoprotéine B sous traitement donne plus d’informations sur le risque que la mesure sous traitement du LDL-C. Enfin le calcul du LDL-C selon la formule de Friedewald est souvent pris en défaut lorsque les triglycérides baissent et que le HDL-cholestérol (HDL-C) ou le cholestérol total ne bougent pas ; on assiste alors à une élévation du LDL-C et il est fort bien difficile de conclure à une augmentation réelle de ce LDLC puisqu’il s’agit là d’un calcul arithmétique simple. L’apolipoprotéine B correspond à une mesure directe et est à l’abri d’extrapolations. La limite supérieure de l’apolipoprotéine B est de 1,20 g/l. En cas d’hypertriglycéridémie modérée et d’élévation franche de l’apolipoprotéine B, on peut conclure à une élévation probable du risque cardiovasculaire. Quelle est la valeur des triglycérides qui est souhaitable en pratique quotidienne ? Les recommandations européennes proposent la valeur de triglycérides de 1,50 g/l comme la valeur seuil qu’il ne faudrait pas dépasser chez le sujet normal. Les instances internationales affirment qu’au-delà de 1,50 g/l de triglycérides, le risque cardiovasculaire est authentique et la prise en charge s’avère nécessaire. Cette valeur de 1,50 g/l doit être un indicateur d’alerte permettant la recherche des autres facteurs de risque et le meilleur contrôle des facteurs de risque déclarés. Le risque cardiovasculaire des triglycérides est-il indépendant du risque lié au LDL-C et au HDL-C ? Le plus souvent, le LDL-C est le résultat d’un calcul selon la formule de Friedewald. Il y a donc, de fait, une dépendance des relations entre les différentes variables biologiques lipidiques. Enfin, ces déterminations biologiques ne quantifient pas précisément les lipoprotéines correspondant au risque cardio vasculaire. En effet, c’est la lipoprotéine LDL, la lipoprotéine HDL ou les remnants de VLDL qui sont en rapport avec le risque et non pas ce que l’on dose indirectement avec l’exploration d’une anomalie lipidique. Tout ceci explique que les triglycérides mesurés dans la phase postprandiale sont plus strictement liés au risque cardiovasculaire que les triglycérides dosés à jeun. Dans des études prospectives récentes, ces triglycérides mesurés non à jeun restent prédictifs même après ajustement pour le HDL-C. Ceci signifie simplement que le dosage des triglycérides en période postprandiale est plus proche de la physiopathologie du risque lié aux triglycérides élevés. Ces triglycérides dont le dosage n’est pas réalisé à jeun reflètent la stagnation des lipoprotéines riches en triglycérides et la sur-représentation dans le plasma des lipoprotéines LDL petites et denses dont on connaît le risque athéroscléreux. D’autres travaux d’ordre thérapeutique ont montré que le bénéfice de la baisse des triglycérides sur le risque coronaire est plus marqué lorsque les triglycérides sont élevés et le HDLC est bas. Ceci montre la complexité des relations entre les triglycérides et le risque et l’interdépendance de fait de toutes ces anomalies biologiques appréciées de manière très simple par l’exploration d’une anomalie lipidique. Les triglycérides sont-ils dangereux chez le coronarien avéré ? En pratique, dès l’admission d’un patient coronarien, un bilan biologique à visée d’évaluation lipidique est réalisé. Une statine est requise afin d’amener le LDL-C le plus bas possible. Cependant, le spécialiste ou le médecin généraliste doivent prendre soin de parfaitement évaluer les autres paramètres, en particulier, le HDL-C et les triglycérides. Si ces deux paramètres restent en dehors des valeurs normales, c’est-à-dire des triglycérides supérieurs à 1,50 g/l et un HDL-C bas, il faudra prendre en compte ces valeurs anormales pour mieux maîtriser le risque de rechutes. Les triglycérides plasmatiques élevés reflètent-ils toujours la même dyslipidémie (figure 3) ? Figure 3. Métabolisme des triglycérides chez l’homme. L’exploration d’une anomalie lipidique comporte l’évaluation du cholestérol total, des triglycérides et du HDL-C ; le LDL-C est fourni à l’aide d’un calcul. À partir de l’ensemble de ces paramètres, le clinicien tente de classer les différentes dyslipidémies. L’hypertriglycéridémie peut être pure. Il s’agit de la forme la plus classique et la plus répandue où les triglycérides sont entre 2 et 10 g/l. Il s’agit du type IV de la classification internationale. Si les triglycérides sont accompagnés de chylomicrons, il peut s’agir du type I ou du type V de la classification internationale. À l’opposé, les triglycérides peuvent accompagner une élévation du LDL-C. On a alors affaire à l’hyperlipidémie familiale combinée (type IIb) ou à la dysbêtalipoprotéinémie (type III). L’hyperlipidémie mixte en rapport avec l’hyperlipidémie familiale combinée est de loin la forme la plus fréquente. Elle est aussi très athérogène et mérite une intensification des mesures diagnostiques et thérapeutiques. Lorsque le LDL-C est contrôlé chez le sujet à haut risque, faut-il se préoccuper des triglycérides ? Une fois que le traitement par statine est institué chez le patient à haut risque, faut-il se satisfaire du résultat obtenu si le LDL-C est fortement abaissé par la thérapeutique ? Il n’est pas inutile de rappeler que même avec de fortes doses de statines, le risque de rechutes coronaires est important. Dans l’étude Treating to New Targets (TNT), les patients sous atorvastatine 80 mg ont un risque de rechutes de 28 % alors qu’il est de 33 % chez les patients qui prennent de l’atorvastatine à raison de 10 mg par jour. Il existe certes une efficacité de la forte dose par rapport à la dose standard mais les événements coronaires sont loin d’être annulés complètement. Dans l’étude Heart Protection Study (HPS), les patients sous statines présentant des triglycérides bas ont un taux d’événements de 18,3 % ; ce taux de rechutes passe à 23,2 % chez les sujets sous statines mais présentant des valeurs de triglycérides élevées. Dans l’étude PROVE ITTIMI 22, des patients présentant un syndrome coronaire aigu étaient traités soit par de l’atorvastatine à 80 mg/j, soit par de la pravastatine à 40 mg/j. La moyenne du LDL-C obtenue dans le groupe intensif était de 0,62 g/l contre 0,95 g/l dans le groupe traité moins intensément. Lorsque l’on analyse les résultats pronostiques dans le sous-groupe des patients ayant un LDL-C < 0,70 g/l, les rechutes sont influencées par les autres paramètres biologiques lipidiques. Chez ces patients au LDL-C particulièrement bas, les taux d’événements passent de 11, 7% si les triglycérides sont < 1,50 g/l à 16,5 % si les triglycérides sont > 1,50 g/l. En pratique, même chez un sujet dont le LDL-C est parfaitement contrôlé, les autres lipoprotéines athérogènes continuent à influencer le pronostic cardiovasculaire. Il est donc approprié de monitorer très scrupuleusement les variations du HDL-C et des triglycérides chez le patient traité par statines. Quel est le risque cardiovasculaire des triglycérides élevés ? La première critique qui est faite à la valeur prédictive des triglycérides correspond au fait qu’il est difficile d’utiliser ce paramètre en raison de sa variabilité. Il est évident que la valeur des triglycérides plasmatiques varie selon l’état de jeûne et selon les conditions d’exercice physique et la plus ou moins grande observance des mesures hygiéno-diététiques. Néanmoins, il a été démontré sur une période de 4 ans que la variabilité des triglycérides n’était pas plus grande que celle de la pression artérielle ou du cholestérol total. Il est donc approprié de se servir des triglycérides comme marqueur de risque en pratique quotidienne. De très nombreuses études prospectives ont évalué l’impact des triglycérides élevés sur le risque coronaire. Au moins 30 études prospectives ont étudié la relation entre les triglycérides et le risque d’athérosclérose coronaire. L’ensemble de ces études sont concordantes pour montrer une relation statistiquement significative et cliniquement pertinente entre les triglycérides élevés et le risque coronaire avec un risque relatif évalué à 1,72 lorsque l’on compare les valeurs des triglycérides du dernier tertile par rapport au tertile le plus bas. Les triglycérides semblent par ailleurs être également associés au risque d’accident ischémique cérébral. Une étude réalisée très récemment chez des sujets jeunes a même montré la valeur prédictive des triglycérides répétés dans le temps. Dans ce travail réalisé chez des hommes de moins de 45 ans, l’augmentation des triglycérides dans le temps est associée à un sur-risque coronaire. En résumé, les valeurs de triglycéridémie élevées sont constamment associées à un risque cardiovasculaire important. Il est donc approprié dans l’évaluation du risque, de surveiller et de considérer les valeurs des triglycérides plasmatiques. Quel est le risque des triglycérides très élevés (> 10 g/l) ? Les hypertriglycéridémies majeures peuvent s’accompagner de signes cliniques tels que la xanthomatose éruptive sous forme de papules jaunâtres sur l’ensemble du revêtement cutané ou de cr i ses douloureuses abdominales plus ou moins intenses. Ces douleurs abdominales peuvent présager la survenue d’une pancréatite aiguë qui peut survenir dès que les triglycérides dépassent 10 g/l. Il y a un risque de pancréatite aiguë mais aussi de rechute si les triglycérides ne sont pas rapidement traités. L’hypertriglycéridémie majeure met donc en avant le risque digestif, et le risque cardiovasculaire passe au second plan. Les causes génétiques d’hypertriglycéridémie sévère L’hyperchylomicronémie familiale est une maladie rare. Il s’agit d’une maladie autosomique récessive dont la prévalence est estimée à un sujet sur 1 million. Cette affection génétique correspond à plusieurs types de mutations qui sont présentées dans le tableau 1. Il s’agit en général de deux mutations sur le gène de la lipoprotéine lipase ou de mutations portant sur les gènes codant pour d’autres protéines nécessaires à la fonctionnalité de la lipoprotéine lipase. Les patients atteints d’hyperchylomicronémie familiale ont des taux de triglycérides compris entre 10 et 100 fois la valeur normale ; en pratique, les triglycérides plasmatiques peuvent atteindre 50 g par litre ou même parfois 100 g par litre. La complication de l’hyperchylomicronémie familiale est bien évidemment la pancréatite aiguë qui est récurrente et parfois fatale. Ces épisodes de pancréatites aiguës perturbent la vie des patients et expose ces sujets jeunes à une pancréatite chronique, c’est-à-dire à une insuffisance exocrine et endocrine. Les épisodes d’élévation aiguë des triglycérides s’accompagnent parfois de symptômes cutanés éruptifs et de troubles de la conscience. Le traitement diététique de l’hypertriglycéridémie sévère Les patients porteurs d’hypertriglycéridémie chronique > 10 g par litre doivent faire l’objet d’une diététique pauvre en graisses soient 15 % des calories totales sous la forme de graisses. Il existe un certain intérêt à prescrire des triglycérides à chaînes moyennes. Le traitement des phases aiguës par la plasmaphérèse reste un traitement classique mais dont l’efficacité pronostique vis-à-vis des pancréatites aiguës n’a pas été démontrée. Cependant, ce traitement est généralement pratiqué dans le cas d’hypertriglycéridémie grave chez les femmes enceintes. Le traitement médicamenteux des hypertriglycéridémies sévères On essaiera souvent la prescription des fibrates ainsi que des acides gras oméga-3 mais leur efficacité est limitée si la lipoprotéine lipase n’est pas présente ou n’est pas active. Heureusement, nous disposons de toute une série de nouvelles approches thérapeutiques qui sont présentées dans le tableau 2. Le traitement le plus abouti est celui qui cible l’apolipoprotéine CIII, le volanesorsen. Le volanesorsen est un oligonucléotide anti-sens (figure 4) conçu pour inhiber la formation de l’apolipoprotéine CIII. La liaison sélective du volanesorsen à l’acide ribonucléique messager (ARNm) de l’apolipoprotéine CIII dans la région 3’ non traduite à la position des bases 489-508 entraîne la dégradation de l’ARNm. Cette liaison empêche la traduction de l’apolipoprotéine CIII, ce qui supprime un inhibiteur de la clairance des triglycérides et permet le métabolisme par une voie indépendante de la lipoprotéine lipase. Le volanesorsen a été testé dans plusieurs essais thérapeutiques avec des résultats très prometteurs. Sous traitement par volanosersen, les triglycérides baissent d’environ 77 % avec un effet maintenu jusqu’à la 52e semaine. Les effets indésirables sont représentés par un risque de thrombocytopénie et de réactions au site d’injection. Ainsi le volanosersen pourrait contribuer à diminuer le risque de pancréatites aiguës dans cette forme clinique grave. Figure 4. Mécanisme d’action des oligonucléotides anti-sens. En pratique L’analyse des triglycérides doit faire partie de la préoccupation du cardiologue face à un sujet à risque ou bien face à un sujet coronarien. On distinguera les hypertriglycéridémies modérées qui font partie du risque métabolique des hypertriglycéridémies sévères qui suggèrent une origine familiale ou génétique. Ces formes familiales génétiques laissent au second plan le risque coronaire pour exprimer pleinement le risque de pancréatite aiguë gravissime. Jusqu’à une date récente, les règles hygiéno-diététiques, les fibrates et les acides gras oméga-3 constituaient la base de la thérapeutique avec une efficacité plus que limitée. Nous disposons aujourd’hui de thérapeutiques puissantes qui vont pouvoir révolutionner le traitement de l’hypertriglycéridémie majeure.

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