Les grands essais - On attendait VALUE...

VALUE L’essai VALUE reflète l’expérience scientifique du milieu des années 90. Cet essai a testé l’hypothèse que, pour un même niveau de réduction de pression artérielle, l’antagonisme des effets de l’angiotensine II sur son récepteur de type 1 serait plus efficace dans la prévention de la morbidité et de la mortalité cardio-vasculaires que le blocage des canaux calciques.   Méthodologie Ainsi, 15 245 hypertendus à haut risque cardio-vasculaire (âge moyen 67 ans, 58 % d’hommes, PA 155/87 mmHg, 32 % de patients ayant un diabète, 46 % ayant une maladie coronarienne) ont été randomisés pour bénéficier d’une stratégie thérapeutique basée sur le valsartan 80-160 mg/j ou sur l’amlodipine 5-10 mg/j, et suivis pendant une durée médiane de 4,2 années. Afin d’atteindre l’objectif tensionnel (PA < 140 et 90 mmHg), 45,5 % des patients du groupe valsartan et 35,3 % des patients du groupe amlodipine (différence significative) ont nécessité la mise en route soit d’une bithérapie antihypertensive associant de l’hydrochlorothiazide, soit d’une combinaison de plusieurs autres antihypertenseurs administrés en ouvert.   Résultats PA.Les deux stratégies thérapeutiques ont réduit la PA, mais l’objectif initial, qui était d’obtenir un contrôle tensionnel identique dans les deux bras de l’essai, n’a pas été atteint. En effet, la baisse de PA a été plus importante dans le groupe amlodipine que dans le groupe valsartan, en particulier pendant le premier mois de l’essai où une différence de 4/2,1 mmHg a été observée en faveur de l’amlodipine, différence qui s’est amenuisée à 6 mois et à la fin de l’essai, aux alentours de 2/1,5 mmHg. Morbi-mortalité cardio-vasculaire.Après un suivi médian de 4,2 ans, le critère principal d’évaluation de morbi-mortalité cardio-vasculaire a été atteint chez 10,6 % des patients du groupe valsartan, et 10,4 % des patients du groupe amlodipine (différence non significative). Il existait une différence en faveur de l’amlodipine sur la réduction relative du risque (RRR) d’infarctus du myocarde (amlodipine : 4,1 % vs valsartan : 4,8 % ; hazard ratio 1,19 : IC 95 % : 0,77-1,03 ; p = 0,02). Cette différence est mineure, comme le montrent la réduction absolue du risque (RAR : 0,7 %) et le calcul du nombre de sujets nécessaires à traiter. Ainsi, il faut traiter 142 patients pendant 4 ans par l’amlodipine pour éviter un infarctus du myocarde comparativement au valsartan. Insuffisance cardiaque.Une tendance non significative en faveur du valsartan est aussi observée dans la prévention des épisodes d’insuffisance cardiaque (4,6 %) comparativement à l’amlodipine (5,3 %, p = 0,12). Les effets du valsartan ont été observés dans une population de patients à haut risque d’insuffisance cardiaque en raison de la présence d’un antécédent d’insuffisance coronarienne (45,8 %) ou d’une hypertrophie ventriculaire gauche (6 %). Il n’est donc pas certain que ces résultats puissent s’appliquer en prévention primaire chez des patients hypertendus non compliqués. L’AVC.L’incidence des accidents vasculaires mortels ou non mortels a été discrètement, mais non significativement, plus élevée dans le groupe valsartan comparativement au groupe amlodipine (p = 0,08). La différence de pression artérielle observée en faveur de l’amlodipine est susceptible d’expliquer les résultats observés en termes de réduction de la morbidité cardio-vasculaire. Diabète.Un des résultats importants de l’essai VALUE est la démonstration de la réduction du risque de survenue d’un diabète de type 2 sous valsartan comparativement à l’amlodipine. Ainsi, 13,1 % de patients sous valsartan ont développé un diabète de type 2 au cours de l’essai, comparativement à 16 % sous un traitement neutre comme l’amlodipine (RAR : 3,3 %, nombre de sujets nécessaires à traiter : 30). Ce résultat confirme les effets du blocage du système rénine-angiotensine sur la prévention de développement d’un diabète de type 2. Ce type d’effet bénéfique a déjà été rapporté dans l’essai HOPE avec le ramipril, dans l’essai LIFE avec le losartan et dans l’essai SCOPE avec le candésartan.   Commentaires Le résultat de cet essai confirme la valeur pronostique majeure du niveau de pression artérielle systolique obtenue sous traitement. Il confirme aussi la difficulté à normaliser la PAS. En effet, à l’inclusion dans l’essai, seuls 22 % des patients avaient une PA normalisée par le traitement (93 % étaient traités), c’est-à-dire < 140 et 90 mmHg. À la fin de l’essai, seuls 64 % des patients du groupe amlodipine et 58 % des patients du groupe valsartan avaient une PAS < 140 mmHg. Seuls 62 et 56 % des patients respectivement avaient une PA normalisée, c’est-à-dire < 140 et 90 mmHg, malgré l’adjonction des différents antihypertenseurs, et ce, malgré un suivi médical très standardisé et bien conduit dans le cadre d’un essai thérapeutique. Ces chiffres doivent, bien sûr, être considérés en perspective des résultats habituels du contrôle tensionnel dans la population générale (moins de 30 %). Il est donc plus que jamais nécessaire d’affirmer l’importance du contrôle tensionnel, en particulier de la PAS, pour une protection optimale contre la survenue d’événements cardio-vasculaires chez les patients hypertendus à haut risque cardio-vasculaire. L’essai montre aussi que le contrôle tensionnel dans les 6 premiers mois du traitement est un déterminant majeur de l’incidence de la morbi-mortalité cardio-vasculaire, indépendant de la nature du traitement antihypertenseur.   En conclusion Ce méga-essai thérapeutique a permis de clarifier la situation de prescription des antagonismes de l’angiotensine II et d’une dihydropyridine à longue durée d’action dans le traitement des hypertendus à haut risque cardio-vasculaire. Son importance majeure repose sur la confirmation que la baisse de pression artérielle est la pierre angulaire de la prévention cardio-vasculaire. Le résultat de l’essai VALUE confirme l’absence de risque d’utilisation des antagonistes calciques à longue demi-vie chez ce type de patients.   FOSIDIAL F. Zannad (Nancy) a rapporté les effets du fosinopril sur la morbidité et la mortalité cardio-vasculaires chez des patients hémodialysés chroniques (essai fosidial). En effet, les patients en hémodialyse chronique ont un risque relatif de survenue d’un décès d’origine cardio-vasculaire 10 fois supérieur à celui des sujets ayant une fonction rénale normale. Quatre cents patients âgés de plus de 50 ans, hémodialysés chroniques, ayant une hypertrophie ventriculaire gauche à l’échographie, ont été randomisés entre un traitement à base de fosinopril 5 mg titré jusqu’à 20 mg, ou un placebo en plus d’un traitement conventionnel. Le critère principal d’évaluation était un critère combiné de survenue d’accidents cardio-vasculaires majeurs mortels ou non mortels. Le nombre d’événements survenus pendant la période de suivi a été faible : 60 (30 %) dans le groupe placebo et 67 (34 %) dans le groupe fosinopril (non significatif). L’incidence de la mortalité de toutes causes et cardio-vasculaire, ainsi que celle de survenue d’événements cardio-vasculaires non mortels n’ont pas été différentes entre les deux groupes. La baisse de PA a été minime et non différente entre les deux groupes. La conclusion de cet essai de petite taille est que le fosinopril n’a pas eu d’influence bénéfique en termes de mortalité et de morbidité cardio-vasculaires chez des patients en hémodialyse chronique. Il faut garder comme réserve la durée courte de l’essai, ainsi que le faible nombre d’événements.   SU.VI.MAX Étude des effets à long terme d’une supplémentation en antioxydants, en vitamines et minéraux, sur la structure et la fonction des artères de moyen calibre (Zureik et coll. pour l’étude SU.VI.MAX, France) L’essai SU.VI.MAX est un essai randomisé réalisé à double insu contre placebo visant à tester l’efficacité d’une combinaison d’antioxydants (120 mg de vitamine C, 30 mg de vitamine E, 6 mg de bêtacarotène, 100 µg de sélénium et 20 mg de zinc) chez des sujets apparemment sains, en termes de prévention des maladies cardio-vasculaires ou des cancers. Les sujets ont été suivis pendant une période moyenne de 7,2 ± 0,3 ans. À la fin de l’essai, une exploration carotidienne et une mesure de la vitesse de l’onde de pouls carotido-fémorale ont été réalisées chez 1 162 patients consécutifs âgés de plus de 50 ans. Le pourcentage de patients ayant des plaques carotidiennes a été plus élevé dans le groupe traité que dans le groupe placebo (35 % vs 29 % p = 0,04). L’épaisseur de l’intima-média carotidienne ne s’est pas différenciée entre les deux groupes, et la vélocité de l’onde de pouls a été légèrement plus faible dans le groupe traité. Cette étude n’est pas en faveur d’un effet bénéfique à long terme d’une supplémentation en antioxydants et en sels minéraux sur l’athérosclérose carotidienne et la rigidité artérielle.   HTA réfractaire Efficacité et sécurité d’une association triple de diurétiques (M. Lino, HEGP, Paris) La déplétion sodée est un facteur clé de la prise en charge de l’HTA résistante au traitement. Celle-ci peut être limitée par des phénomènes de contre-régulation (activation du système rénine-angiotensine) et d’antinatriurèse (contre-régulation intratubulaire). L’effet bénéfique des associations de diurétiques (diurétiques de l’anse + thiazidiques) a été rapporté au cours des œdèmes réfractaires secondaires à un syndrome néphrotique ou à une insuffisance cardiaque. L’objectif des associations de diurétiques est de neutraliser les phénomènes d’antinatriurèse liés à des contre-régulations intratubulaires en bloquant les canaux de transport sodé tubulaires rénaux à différents sites : branche ascendante de l’anse de Henlé (diurétiques de l’anse), canal sodé sensible au thiazide et tube distal (amiloride et spironolactone). Au cours d’une étude rétrospective, les auteurs ont évalué l’efficacité d’une trithérapie diurétique chez des patients ayant une HTA résistante. Cent sept patients ayant une HTA essentielle résistante au traitement ont reçu une triple association de diurétiques entre 1998 et 2003. Ils avaient en moyenne 57 ans, un index pondéral de 29 kg/m2 et une PA de 184/106 mmHg alors qu’ils prenaient 2,9 traitements antihypertenseurs à l’inclusion. Après un suivi de 30 mois, la PA sous traitement standard était encore de 168/ 96 mmHg malgré une augmentation du score thérapeutique à 3,5 du nombre de traitements. Une trithérapie diurétique a ensuite été administrée à dose conventionnelle, comportant : furosémide (n = 96, dose : 38 ± 29 mg), pirétanide (n = 12, dose : 6 mg), plus hydrochlorothiazide (n = 104, dose : 18 ± 10 mg), ou altizide (n = 3, dose : 15 mg), plus spironolactone (n = 57, dose : 49 ± 13 mg) ou amiloride (n = 54, dose : 6 ± 4 mg). Après un suivi de 9 mois sous trithérapie diurétique, une réduction supplémentaire de 26/12 mmHg de la PA a été observée et la PA moyenne était de 142/84 mmHg, alors même que le score de traitement était resté constant à 3,5. Durant cette période, 72 % des patients ont eu une PA au moins une fois < 140/90 mmHg ou une mesure ambulatoire de PA en période diurne < 135/85 mmHg. Cette réduction importante de la PA s’est accompagnée d’une augmentation de la créatininémie (> 35) chez 18 patients. Le traitement a été interrompu dans 27 % des cas (n = 26) pour asthénie, hypotension, insuffisance rénale fonctionnelle (n = 2), hyperkaliémie (n = 3) ou hypokaliémie (n = 1).   En conclusion L’association de trois diurétiques agissant à différents sites tubulaires induit une réduction majeure de la pression artérielle de 26/12 mmHg et permet de contrôler la pression chez 72 % des patients sans augmenter le score de traitement. Néanmoins ce traitement doit être instauré de façon très progressive dans des unités spécialisées en raison de la survenue d’un nombre élevé d’événements secondaires potentiellement sérieux.   Nécessité d’un traitement hygiéno-diététique L. Beilin (Australie) a évalué les bénéfices d’un programme hygiéno-diététique sur la nécessité du maintien d’un traitement antihypertenseur chez des patients hypertendus traités ; 141 patients hypertendus traités, ayant un surpoids et traités par une bithérapie antihypertensive, ont été répartis de façon aléatoire en une stratégie de prise en charge usuelle ou de prise en charge active avec application de règles hygiéno-diététiques strictes. La dose et/ou le nombre de traitements antihypertenseurs ont diminué après 4 mois si les chiffres de PA ambulatoire étaient < 130/85 mmHg. Une nouvelle mesure ambulatoire de PA a été réalisée 12 mois après. Comme attendu, la baisse du poids et de la PA à 4 mois a été plus importante chez les patients pris en charge dans un programme actif. Cet effet bénéfique s’est maintenu à 12 mois. Le nombre de traitements et/ou la dose des traitements ont significativement diminué (66 contre 42 %) après 4 mois, en particulier chez les hommes. En revanche, ces effets bénéfiques n’ont pas persisté à 12 mois (23 contre 21 %).   Effets à long terme du traitement antihypertenseur F. Boutitie (Lyon) a analysé les effets du traitement antihypertenseur au cours du temps dans le cadre d’une métaanalyse des patients de la base INDANA des essais réalisés au cours de l’HTA (INDividual data ANAlysis of antihypertensive intervention trials). L’objectif de cette étude était de savoir si les effets bénéfiques du traitement antihypertenseur en termes de réduction des accidents vasculaires cérébraux (AVC) et de décès coronariens restaient constants après la mise en route du traitement. La base de données INDANA comporte les résultats des essais comparant les traitements actifs (bêtabloquant et diurétique) à un placebo. En termes de réduction des décès coronariens, l’effet du traitement est maximal pendant la première année, avec une réduction très progressive du bénéfice au cours du temps. Concernant les accidents vasculaires cérébraux, on observe une augmentation significative des bénéfices du traitement au cours du temps. Ces résultats concordent avec ceux de l’essai VALUE.   ANBP 2   Comparaison d’un traitement à base d’inhibiteur de l’enzyme de conversion et de diurétique chez des hypertendus âgés Cet essai thérapeutique a comparé deux stratégies thérapeutiques, l’une basée sur les inhibiteurs de l’enzyme de conversion (IEC), l’autre sur les traitements diurétiques, chez des patients hypertendus âgés. Il s’agit d’un essai prospectif randomisé ouvert conduit en médecine générale en Australie chez 6 083 hypertendus (PA ≥ à 160/90 mmHg), âgés de 65 à 84 ans. L’énalapril et l’hydrochlorothiazide étaient les deux traitements recommandés comme traitement initial, mais le choix du médicament spécifique de chaque classe et de la dose était laissé au médecin généraliste. Pour atteindre l’objectif tensionnel, l’adjonction d’un bêtabloquant, d’un inhibiteur calcique et d’un alpha-bloquant était recommandée dans les deux groupes. Après un suivi de 4,1 ans : - 58 % des sujets assignés au groupe IEC continuaient les IEC et 62 % de ceux assignés au diurétique continuaient le traitement diurétique ; - 65 % des patients du groupe IEC et 67 % des sujets du groupe diurétique recevaient une monothérapie ; - 6 % des patients du groupe IEC et 5 % de ceux du groupe diurétique recevaient au minimum une trithérapie ; - les médicaments les plus fréquemment associés étaient des inhibiteurs calciques (23 et 25 %), des bêtabloquants (11 et 14 %) et des antagonistes de l’angiotensine II (14 et 12,4 %) ; - la baisse de PA a été similaire dans les deux groupes (26/12 mmHg) ; - à un niveau de contrôle tensionnel similaire, la stratégie thérapeutique débutant par un IEC s’est avérée plus efficace en termes de prévention des événements cardio-vasculaires ou des décès de toutes causes comparée à une stratégie thérapeutique débutant par un diurétique (RRR de 11 %, IC 95 % : 0-21 %, p = 0,05) ; - les effets bénéfiques de ce régime thérapeutique ont été plus marqués chez les hommes que chez les femmes.   Wing (Australie) a analysé les résultats tensionnels obtenus en mesure ambulatoire chez les patients inclus dans l’essai ANBP 2 Parmi les 6 083 patients randomisés, 713 ont eu une mesure ambulatoire à l’entrée dans l’étude et 506 ont eu une mesure de contrôle 1 à 2 ans après le début du traitement. Après un suivi moyen de 4,3 ans : - 94 événements cardio-vasculaires sont survenus chez ces 506 patients ; - l’incidence des événements n’a pas été différente entre les groupes de traitement ; - pour chaque incrément de 10 mmHg de la PAS ambulatoire nocturne, une augmentation significative des événements cardio-vasculaires a été observée avec un hazard ratio ajusté sur l’âge, le sexe et les antécédents cardio-vasculaires de 1,18 (IC 95 % : 1,02-1,37) ; - une telle relation n’a été observée ni avec la PA conventionnelle, ni avec la mesure ambulatoire des 24 heures ou diurne de PA. Cette étude montre, chez des patients hypertendus âgés, que l’incidence des événements cardio-vasculaires est influencée par la charge systolique nocturne.   Retour sur SCOPE   Rappel de l’étude L’objectif de cet essai était de comparer les effets d’un antagoniste des récepteurs AT1, le candésartan, en termes de survenue d’événements cardio-vasculaires majeurs, comparativement au placebo chez des patients des deux sexes, âgés de 70 à 89 ans, ayant une PAS comprise entre 160 et 179 mmHg et/ou une PAD comprise entre 90 et 99 mmHg. Les objectifs secondaires étaient d’évaluer les effets de l’antagoniste de l’angiotensine II sur les fonctions cognitives. Chez les patients déjà traités par un antihypertenseur, le traitement a été modifié pour une dose standardisée d’hydrochlorothiazide de 12,5 mg/j ; 3 964 patients ont été randomisés dans les deux groupes. Leur PA était en moyenne de 166/90 mmHg, 30 % avaient une HTA systolique isolée, 52 % étaient précédemment traités et 21 % avaient plus de 80 ans. Cet essai, qui était prévu à l’origine comme un essai de comparaison du candésartan au placebo, s’est transformé en un essai de comparaison de deux stratégies thérapeutiques. En effet, seuls 16 % des patients sont restés sous placebo et 84 % ont reçu un traitement antihypertenseur actif dans le groupe témoin (18 % sont restés sous la faible dose d’hydrochlorothiazide et 66 % ont reçu d’autres antihypertenseurs). Après un suivi moyen de 3,7 ans, la baisse de PA dans le groupe candésartan a été de 22/11 mmHg contre 18/9 mmHg dans le groupe témoin, en faveur du candésartan (p < 0,001). Il n’y a pas eu de différence significative en termes de survenue du critère primaire d’évaluation (premier événement cardio-vasculaire, décès cardio-vasculaire, infarctus du myocarde non mortel ou AVC non mortel) entre les deux groupes puisque la RRR était de 10,9 % (IC 95 % : – 6 à 25 %, p = 0,19). Le candésartan n’a pas influé sur les fonctions cognitives.   Une nouvelle analyse   Zanchetti (Italie) a réanalysé a posteriori les résultats de l’essai SCOPE dans le sous-groupe de patients n’ayant reçu que le candésartan ou un placebo Parmi les patients inclus dans l’essai, 1 250 n’ont reçu que le candésartan à la dose de 8 à 16 mg, et 845 le placebo. Les deux sous-groupes étaient correctement équilibrés en termes de caractéristiques clinico-biologiques à la randomisation. Après 3,7 ans de suivi, la PA était plus basse de 4,7/2,6 mmHg dans le groupe candésartan comparativement au groupe placebo. Après ajustement du risque cardio-vasculaire de base à la randomisation, une réduction de 32 % (IC 95 % : 18-39 % ; p = 0,013) de l’incidence des événements cardio-vasculaires majeurs a été observée dans le groupe candésartan par rapport au placebo. Une réduction de 29 % de la mortalité cardio-vasculaire (IC 95 % : 0-50 %), et de 27 % de la mortalité totale (IC 95 % : 5-43 %) a aussi été observée sous candésartan par rapport au placebo. Néanmoins, il n’y a eu aucune différence en termes de fonction cognitive entre les deux groupes. Ces résultats sont en accord avec les effets bénéfiques du traitement antihypertenseur chez les patients âgés, et montrent un effet favorable du blocage des récepteurs AT1 par le candésartan par rapport au placebo.   Skoog (Suède) a réanalysé a posteriori les résultats de l’essai SCOPE en tenant compte du niveau des fonctions cognitives à la randomisation Parmi les 4 937 patients inclus, 2 070 avaient un score de MMSE (mini mental state examination) faible, compris entre 24 et 28, et 2 867 avaient un score de MMSE élevé (29-30). Les caractéristiques clinico-biologiques à la randomisation étaient similaires dans les deux groupes. La baisse de PA sous traitement a été similaire dans les deux groupes. En revanche, l’incidence de la démence et des événements cardio-vasculaires a été plus élevée chez les patients ayant un score MMSE faible par rapport à ceux ayant un score de MMSE élevé (4,4 vs 1 % ; 33 vs 24,7 % pour 1 000 patients/années, respectivement). L’incidence des AVC a été réduite de façon similaire dans les deux groupes. Chez les patients âgés, des fonctions cognitives altérées, même de façon minime, sont associées à une augmentation du risque de survenue de démence et d’accidents cardio- vasculaires.   INSIGHT Insight est un essai de mortalité/morbidité qui a comparé les effets de la nifédipine Gits 30 mg à ceux d’un traitement diurétique (hydrochlorothiazide 25 mg + amidoride 2,5 mg) chez 6 321 patients hypertendus (PA > 150/95 ou > 160 mmHg), âgés de 55 et 80 ans, ayant au moins un facteur de risque cardio-vasculaire associé. Pour atteindre l’objectif tensionnel de réduction de la PA de plus de 20/10 mmHg (< 140/90 mmHg) une titration était prévue selon le schéma suivant : doublement de la dose des traitements randomisés, addition de 25 mg d’aténolol ou d’énalapril 5 mg si l’aténolol était contre-indiqué, doublement de la dose du médicament ajouté, et addition de toute autre classe d’antihypertenseur. Après 3 ans d’essai : - la baisse de PA a été similaire dans les deux groupes. En moyenne la PA a chuté de 173/99 mmHg à 138/82 mmHg ; - le critère principal d’évaluation (nombre de décès d’origine cardio-vasculaire ou cérébro-vasculaire, d’AVC non mortels, d’infarctus du myocarde et d’insuffisances cardiaques) a été atteint chez 200 patients (6,3 %) traités par la nifédipine et 182 patients (5,8 %, p = 0,34) traités par diurétique ; - il n’a pas été observé de différence entre les deux traitements en termes de mortalité et d’événements cardio-vasculaires non mortels ou de critère combiné primaire ou secondaire.   G. Mancia (Italie) a rapporté les résultats a posteriori de la comparaison de la nifédipine GITS au traitement diurétique chez les patients ayant une HTA systolique isolée au cours de l’essai INSIGHT Parmi les 6 321 patients randomisés, 1 498 avaient une HTA systolique isolée. La baisse de PA sous traitement a été similaire dans les deux groupes (nifédipine : 29/10 mmHg et diurétique : 30/10 mmHg). L’incidence de survenue des événements cardio-vasculaires majeurs et des décès cardio-vasculaires a été similaire dans les deux groupes (nifédipine 6 % vs diurétique 6,6 %). Ainsi, dans ce sous-groupe de patients ayant une HTA systolique isolée, un traitement diurétique ou la nifédipine GITS ont des effets identiques sur la baisse de PA et la prévention des événements cardio-vasculaires mortels ou non.