L’étude dal-VESSEL

Le dalcetrapib agit sur la CETP, réduit son activité et augmente le HDL-C jusqu’à 36 %. Naturellement, il ne présente pas les inconvénients du torcetrapib.   Les objectifs L’étude dal-VESSEL a évalué la sécurité du produit sur deux paramètres jugés importants : la fonction endothéliale et la PA. La fonction endothéliale a été évaluée sur la vasodilatation médiée par le flux (flow mediated vasodilation) qui a été évaluée par un test de vasodilatation (FMD) de l’artère humérale après ischémie d’aval (5 min) au moyen d’un brassard pneumatique et d’une analyse écho-2D (Kastelein J.-J. et al. Curr Med Res Opin 2011 ; 27 : 141-50), et la pression artérielle (PA) par MAPA. Ces deux paramètres avaient été affectés de façon délétère par le torcetrapib (PA +4,5/+1,9 mmHg). On sait aussi que le torcetrapib a été à l’origine d’une activation du SRAA (donc d’une élévation tensionnelle), d’une réduction de la synthèse de NO endothélial et de la sécrétion excédentaire d’ET-1. Ces deux mécanismes induisaient un déficit de relaxation et une vasoconstriction.   L’étude La mesure de la vasodilatation endothélium - dépendante a été fortement standardisée dans dal-VESSEL en employant une technique commune à laquelle ont été soigneusement formés les investigateurs. Les tests de reproductibilité de la mesure ont effectivement été excellents. Les 476 patients randomisés ont reçu du dalcetrapib 600 mg/j ou un placebo, en double aveugle, avec une mesure MAPA au départ, puis à 4, 12 et 36 semaines. La vasodilatation endothéliale a été mesurée à l’état basal puis à 12 et 36 semaines. Les patients de l’étude étaient des coronariens avérés ou ayant un niveau de risque équivalent. Le critère principal d’évaluation a porté sur la MAPA à 4 semaines et sur la variation de dilatation endothéliale à 12 semaines, comparativement aux valeurs de base. Les critères secondaires étaient la variation de la FMD base – 36 semaines, les résultats de la MAPA à 12 et 36 semaines, les modifications du profil lipidique et les paramètres habituels de sécurité.   Les résultats Les patients ont été sous statine à l’inclusion (LDL-C moyen = 2,1 mmol/l = 0,81 mg/l). Dans le groupe dalcetrapib, on observe une élévation du HDL-C de 26,2 % à S4 et de 30,8 % à S36 (p < 0,0001 pour les deux), une augmentation de l’Apo-A1, et aucune variation significative du LDL-cholestérol ou de l’Apo B. Les tests de vasodilatation endothélium-dépendante ne montrent aucune différence significative à 12 et 36 semaines malgré la hausse significative du HDL-C. Les mesures tensionnelles par MAPA ne montrent aucune variation significative sous dalcetrapib, que ce soit à 4, 12 ou 36 semaines, ce qui est rassurant. Il avait été en effet établi que ce produit ne modifie pas le SRAA contrairement au torcetrapib. Les biomarqueurs étudiés (CRP, IL6, etc.) ne montrent pas non plus de variation significative sous dalcetrapib, à l’exception de la Lp-PLA2 qui est significativement augmentée par rapport au placebo (p < 0,0001), mais il faudra vérifier si cela a une quelconque incidence clinique. En termes de sécurité clinique et biologique, il n’y a aucune différence de survenue d’événements cliniques/biologiques adverses par rapport au groupe placebo.   L’étude dal-PLAQUE T. Lüscher a aussi rappelé les résultats de dal-PLAQUE (Fayad et al.), qui vont dans le même sens : dal-PLAQUE, étude multicentrique, a utilisé une méthode d’imagerie multimodale (IRM et PET-scan) pour évaluer les index de structure et d’inflammation de l’athérosclérose. Les résultats de l’IRM ont montré une réduction de la surface totale du vaisseau sous dalcetrapib à 24 mois : la surface pariétale a été réduite comparativement au placebo. En PET-scan, le dalcetrapib n’a révélé aucun effet pro-inflammatoire.   Les commentaires L’effet bénéfique largement confirmé des statines sur les événements cardiovasculaires (et la fonction endothéliale) est aussi incomplet, le taux de récidives restant élevé. Réduire le LDL-C en dessous de 0,7 g/l (niveau jugé idéal en prévention secondaire, rarement atteint) ne bloque pas le processus morbide. Les statines n’agissent que peu ou pas sur le HDL-C et les fibrates, qui augmentent le HDL-C, n’ont pas d’effets cliniques décelables sur le patient tout-venant. D’autres voies thérapeutiques sont donc explorées dont l’inhibition de la CETP. La première tentative (torcetrapib) avait échoué. Les recherches se poursuivent avec l’anacetrapib et le dalcetrapib. Les deux molécules ont fait l’objet d’études préliminaires prometteuses et ont chacune ouvert la voie à un essai clinique de morbi-mortalité : l’étude HPS3- TIMI55 REVEAL et dal-OUTCOMES.   En pratique   Le dalcetrapib a réduit l’activité CETP (de 49 %), a augmenté l’ApoA1 et le HDL-C (+31 %) sans affecter le LDL ou l’ApoB. Le dalcetrapib n’a pas causé de dysfonction endothéliale, mais n’a pas non plus amélioré la fonction endothéliale. Par opposition au torcetrapib, le dalcetrapib n’a pas eu d’effet sur la PA, ce qui est très rassurant sur sa sécurité. L’essai a aussi démontré la faisabilité de la méthode FMD pour tester l’effet des composés innovants à visée CV sur la biologie du vaisseau et la fonction endothéliale en particulier.