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Thérapeutique

01 déc 2019

Quand changer un inhibiteur de l’enzyme de conversion pour l’association sacubitril/valsartan - Les situations difficiles

Charles FAUVEL, Olivier RAITIÈRE, Fabrice BAUER, CHU de Rouen

Publiée en 2014, l’étude PARADIGM-HF parrainée par l’industrie a randomisé 8 399 patients présentant une insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite (les bornes FEVG ≤ 40 % et ≤ 35 % ont été utilisées à différents moments de l’étude) en NYHA II-IV traités par le sacubitril/valsartan 200 mg x 2/j ou l’énalapril 10 mg x 2/j (dose cible selon l’étude CONSENSUS et SOLVD)(1). Les doses ont été ajustées selon la tolérance médicamenteuse. Après un suivi médian de 27 mois, l’essai a été interrompu prématurément en raison d’une réduction du critère combiné de mortalité cardiovasculaire ou d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque (21,8 % vs 26,5 % ; NNT 21) et des critères pris individuellement dans le groupe de patients recevant le sacubitril/valsartan.

Le sacubitril/valsartan était en général bien toléré à l’exception d’un risque plus important d’hypotension symptomatique sans qu’elle s’accompagne d’une interruption de traitement. Il n’y avait aucune différence dans le taux d’oedème de Quincke dans les deux groupes. Identification des situations difficiles de switch vers le sacubitril Parmi les situations difficiles de switch vers le sacubitril/valsartan, certaines sont d’ordre scientifique comme l’absence de validation de la molécule dans certaines populations ou certaines indications. D’autres sont d’ordre médico-économique mais ce sont finalement les raisons médicales qui rendent le switch de l’inhibiteur de l’enzyme de conversion (IEC) vers le sacubitril/valsartan difficiles. Ces situations difficiles sont en lien avec les non-indications et les contre-indications d’utilisation de la molécule. En particulier, dans l’étude PARADIGMHF(1). Les critères d’exclusion comprenaient l’hypotension symptomatique, une pression artérielle systolique < 100 mmHg au screening ou < 95 mmHg à la randomisation, un débit de filtration (DFG) < 30 ml/min/1,73 m2 de surface corporelle au screening ou à la randomisation ou une diminution du DFG de plus de 25 % (qui a été modifié à 35 %) entre le screening et la randomisation, un taux de potassium > 5,2 mmol par litre au screening (ou > 5,4 mmol par litre à la randomisation), des antécédents d’angioedème ou d’effets secondaires inacceptables sous IEC ou inhibiteur des récepteurs de l’angiotensine 2. Conséquence épidémiologique de ces situations de prescription difficile L’insuffisance rénale, l’hyperkaliémie et l’hypotension artérielle sont les trois conditions rendant difficile le switch de IEC vers le sacubitril/valsartan. Un travail récent publié par l’équipe de Norberg(2) étudie l’éligibilité des patients au sacubitril/valsartan en vie réelle. Cette éligibilité était, d’une part, étudiée selon le taux de BNP et, d’autre part, selon les situations difficiles citées ci-dessus. Sur 414 patients présentant une insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite < 40 %, 126 n’étaient pas candidats au sacubitril/valsartan en raison d’un BNP inférieure à 600 ng/litre et sur les 288 patients restants, 38 étaient contre-indiqués pour insuffisance rénale, hyperkaliémie et hypotension artérielle soit 1 patient sur 10. Lorsque la borne de fraction d’éjection est < 35 %, les chiffres sont comparables et 1 patient sur 10 n’est pas candidat au switch. Sécurité d’utilisation du sacubitril/valsartan en situations difficiles La sécurité d’utilisation du sacu - bitril/valsartan a été testée en présence d’un DFG < 30 ml/ min/1,73 m2. L’étude UK HARP-III (United Kingdom Heart and Renal Protection-III) est une étude randomisée à double insu, comprenait 414 participants ayant un DGF estimé de 20 à 60 ml/min/1,73 m2(3). Les patients recevaient le sacubitril/valsartan 97/103 mg x 2/j ou 300 mg/j d’irbésartan. Le critère d’évaluation principal était le DFG à 12 mois et toutes les analyses étaient faites dans l’intention de traiter. Alors qu’il y avait davantage d’hypotension artérielle sous sacubitril/valsartan, il n’y a pas eu de détérioration de la fonction rénale ni hyperkaliémie menaçante tout en constatant une diminution significative du NT-proBNP dans cette population à 1 an. Le principe de précaution s’impose en présence d’une détérioration de la fonction rénale, cependant le sacubitril/valsartan peut être prescrit même lorsque le DFG est < 30 ml/min/1,73 m2. En raison des effets vasodilatateurs plus importants, le traitement par sacubitril/valsartan a été associé à un taux plus élevé d’hypotension symptomatique dans l’étude PARADIGM-HF(1). Trois cent quatre-vingt-huit (9,2 %) participants ont développé 501 événements d’hypotension avec l’énalapril alors que 588 (14,0 %) participants ont développé 803 événements d’hypotension avec le sacubitril/valsartan. Toutefois, le taux d’abandon n’a pas été supérieur dans le groupe sacubitril/valsartan, de l’ordre de 25 % dans ce groupe(4). Si la survenue d’épisodes hypotension symptomatiques ou non doit faire discuter l’interruption du sacubitril/valsartan, elle ne doit pas être systématique. Une sous-étude de PARADIGM-HF a révélé qu’une pression artérielle systolique basse n’était pas associée à une altération de la qualité de vie améliorée dans le groupe sacubitril/valsartan. De même, le pronostic des patients hypotendus sous sacubitril/valsartan est, chez les patients sous énalapril, identique à celui des patients normotendus et supérieur aux patients hypotendus(4,5). La gestion de l’hyperkaliémie est beaucoup plus drastique et aucune étude actuelle recommande l’utilisation de l’association sacubitril/valsartan lorsque la kaliémie excède 5,4 millimoles/l à l’inclusion et au suivi. Trois situations difficiles en lien avec le phénotype cardiologique L’utilisation du sacubitril/valsartan mérite une discussion autour des très jeunes patients, des insuffisants cardiaques en NYHA III et IV et de la présence d’un remodelage ventriculaire gauche sévère assorti d’une fuite mitrale significative, d’une hypertension pulmonaire, voire d’une dysfonction ventriculaire droite. Ces deux dernières conditions sont adossées à un mauvais pronostic et la question d’un impact sur la morbimortalité est réellement posée. En effet, dans l’étude PARADIGM-HF, le bénéfice de l’association sacubitril/valsartan est essentiellement démontré chez les patients en NYHA I-II comparativement à la classe NYHA III-IV. En d’autres termes, la molécule est appropriée chez les patients stabilisés et ne doit pas être considérée comme la solution des patients en insuffisance cardiaque avancée, dépassée, voire palliative. L’étude n’ayant pas été configurée pour répondre à cette question, il est recommandé de ne pas privilégier cette molécule dans cette catégorie de patients avant d’attendre les résultats de l’étude LIFE TRIAL dont l’objectif principal est de déterminer si, chez 400 patients présentant une insuffisance cardiaque symptomatique avancée due à un dysfonctionnement systolique ventriculaire gauche, le traitement par le sacubitril/valsartan pendant 24 semaines améliorera le taux de NT-proBNP comparativement au traitement par valsartan. Cette étude, inscrite dans Clinicaltrials.gov sous le numéro NCT02816736, s’achèvera en mars 2020. Concernant le remodelage péjoratif du ventricule gauche intégrant dysfonction ventriculaire gauche sévère, fuite mitrale significative, hypertension pulmonaire et retentissement critique sur le ventricule droit, le bénéfice de l’association sacubitril/ valsartan mérite d’être investigué. En effet, ce remodelage est adossé à un pronostic péjoratif à court et moyen terme et il est possible qu’il n’y ait aucun bénéfice de la molécule sur le plan de la monumentalité. Quelques études préliminaires échographiques montrent actuellement que le sacubitril/valsartan s’accompagne d’un profond remodelage inverse du ventricule gauche et cet élément serait en faveur de son utilisat ion au moins pour son bienfait hémodynamique qui doit être translaté en bénéfice pronostique. Concernant l’administration chez les sujets jeunes, les cliniciens s’interrogent sur les effets hypothétiques à long terme du traitement par le sacubitril/valsartan, telle qu’une déficience cognitive en raison d’interactions avec l’homéostasie du peptide ß-amyloïde qui voit sa dégradation inhibée par le sacubitril(6). Aucune augmentation de la concentration de ß-amyloïde dans le liquide céphalorachidien n’a été observée chez des volontaires sains, et les résultats de PARADIGM-HF n’ont montré aucune augmentation des troubles cognitifs avec le sacubitril/valsartan comparativement à l’énalapril. L’étude PERSECTIVE (NCT02884206), intitulée Efficacy and Safety of LCZ696 Compared to Valsartan on Cognitive Function in Patients With Chronic Heart Failure and Preserved Ejection Fraction, et PARAGON-HF (NCT01920711) recueillera des données sur les effets cognitifs à long terme du sacubitril/valsartan. En pratique L’association et sacubitril/valsartan et incontournable dans la prise en charge des insuffisances cardiaques à fraction d’éjection réduite. Environ 10 % des patients ne peuvent recevoir cette classe thérapeutique en raison de contre-indication en lien avec la fonction rénale, la kaliémie ou la pression artérielle. Des données de sécurité récente incitent à être plus agressif tout en étant vigilant. En marge de ses difficultés, d’autres situations complexes doivent être élucidées dans l’avenir à propos du phénotype échographique du patient et des formes très avancées dont nous n’avons pas de réponse actuellement sur l’intérêt du sacubitril/valsartan.

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