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Congrès et symposiums

15 oct 2019

Place des iSGLT2 dans la prise en charge du risque cardiovasculaire du diabète

Michèle DEKER, Paris

Les trois grands essais réalisés pour évaluer la sécurité cardiovasculaire des inhibiteurs SGLT2, empagliflozine, canagliflozine et dapagliflozine, ont montré de manière indiscutable une réduction des critères de risque cardiovasculaire chez les patients diabétiques. Leurs effets sur les événements cardiovasculaires majeurs, la mortalité cardiovasculaire et la mortalité toutes causes sont néanmoins différents selon les molécules, mais tous réduisent le risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque et les événements rénaux.

Ces trois essais sont difficilement comparables tant les populations étudiées (proportion de patients en prévention secondaire ou primaire), la durée et la méthodologie des études diffèrent. On peut néanmoins observer que l’empagliflozine est le seul iSGLT2 ayant montré une réduction des événements cardiovasculaires majeurs et de la mortalité toutes causes au sein d’une population de diabétiques à très haut risque cardiovasculaire, majoritairement en prévention secondaire. L’ampleur du bénéfice sur la mortalité toutes causes (-32 %) et cardiovasculaire (-38 %) ne laisse pas place au doute (p < 0,001). En outre la balance bénéfice/risque est largement en faveur du traitement par empagliflozine. Les bénéfices des iSGLT2 semblent dépasser largement le cadre des événements cardiovasculaires ischémiques puisque l’on reconnaît aux iSGLT2 des effets protecteurs (voire davantage) vis-à-vis de l’insuffisance cardiaque et du rein. Que disent les recommandations ESC 2109 ? La Société européenne vient de présenter de nouvelles recommandations pour la prise en charge du diabète, du prédiabète et des maladies cardiovasculaires. Le choix du traitement hypoglycémiant repose sur l’évaluation du risque cardiovasculaire, avec schématiquement deux cas de figure selon que le patient diabétique est déjà traité ou non par metformine : • Chez un diabétique de type 2 naïf de traitement hypoglycémiant : – si le risque cardiovasculaire est élevé/très élevé (lésion d’un organe cible ou multiples facteurs de risque) : iSGLT2 ou aGLP1 ; si la cible d’HbA1c n’est pas atteinte, ajouter la metformine puis un autre hypoglycémiant ; – si le risque cardiovasculaire est faible : débuter par la metformine ; si la cible d’HbA1c n’est pas atteinte, ajouter un autre hypoglycémiant (iSGLT2 ou thiazolidinedione ou aGLP1 ou iDPP4), puis continuer à additionner les hypoglycémiants si nécessaire (les sulfamides et l’insuline viennent en dernière position), mais sans prescrire simultanément un aGLP1 et un iDPP4. • Chez un diabétique de type 2 non contrôlé sous metformine : – si le risque cardiovasculaire est élevé/très élevé : ajouter à la metformine iSGLT2 ou aGLP1 ; si la cible d’HbA1c n’est pas atteinte on peut envisager de prescrire simultanément ces deux classes d’antidiabétiques, ou un iDPP4 (en plus d’un iSGLT2), ou de l’insuline, ou un sulfamide ; – si le risque cardiovasculaire est faible : continuer la metformine puis lui adjoindre si nécessaire un autre hypoglycémiant (iDPP4, aGLP1 ou iSGLT2). Dans ces recommandations, la place de la metformine est en recul au profit des deux classes d’hypoglycémiants ayant fait la preuve de bénéfices cardiovasculaires, iSGLT2 et aGLP1. Ainsi, l’empagliflozine aux deux doses et le liraglutide ont chacun montré une réduction significative de 15 % de la mortalité totale (NNT 39 et 98, respectivement). En outre, tous les iSGLT2 diminuent le risque d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque. En pratique, l’initiation du traitement par un iSGLT2 peut s’accompagner d’une réduction du débit de filtration glomérulaire, suivie d’une stabilisation. Le risque de déplétion volumique et d’hypotension est augmenté en cas de traitement diurétique associé. Qu’attendre de plus des iSGLT2 ? L’avenir des iSGLT2 appartient sans conteste à l’insuffisance cardiaque que les patients soient diabétiques, prédiabétiques ou non diabétiques. Dans l’étude EMPA-REG OUTCOME la réduction de la mortalité cardiovasculaire et des hospitalisations pour insuffisance cardiaque versus placebo est très précoce, aux deux doses évaluées, et les courbes d’événements divergent de manière continue. Cet effet est largement indépendant du taux d’HbA1c initial. La réduction du risque de décès cardiovasculaire, de décès de toutes causes et d’événements cardiovasculaires majeurs est plus prononcée chez les patients ayant une insuffisance cardiaque comparativement aux patients sans insuffisance cardiaque. Comparativement au placebo, le traitement par empagliflozine s’accompagne au bout de 6 mois d’une réduction importante de l’index de masse ventriculaire gauche (différence moyenne ajustée de -3,4 ; -5 à -0,8 ; p = 0,01). Comment expliquer ces effets ? Parmi les mécanismes invoqués pour expliquer le bénéfice cardiaque : les iSGLT2 diminuent sélectivement les volumes interstitiels sans réduire le volume plasmatique, contrairement aux diurétiques de l’anse qui agissent sur les deux compartiments, d’où une diminution de la congestion interstitielle et un effet bénéfique sur les pressions de remplissage. L’excrétion sodée est temporaire. L’administration d’empagliflozine n’a pas d’effet sur la glycémie chez les patients non diabétiques. Le programme d’évaluation de l’empagliflozine dans l’insuffisance cardiaque se poursuit. En particulier deux essais cliniques randomisés de phase III, versus placebo, testent la mortalité cardiovasculaire et les hospitalisations pour insuffisance cardiaque chez les patients diabétiques ou non diabétiques en insuffisance cardiaque selon que la fraction d’éjection est préservée ou réduite (EMPEROR reduced/preserved). Les études EMPERIAL reduced/preserved évalueront la capacité fonctionnelle et l’étude EMPA-VISION est une étude mécanistique. D’après un symposium Boehringer-Ingelheim avec la participation de T.F. Luscher, S. Kaul, N. Marx et S. Anker

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