L'ivabradine : un nouveau traitement de l'angor stable

Une place pour des nouvelles thérapeutiques Si le traitement de l’angor stable inclut aujourd’hui de nombreux outils : modification du mode de vie, contrôle des facteurs de risque, médicaments, angioplastie et chirurgie, celui-ci n’est pas toujours suffisant. Malgré les énormes progrès de la revascularisation myocardique, des antiischémiques et des stratégies de prévention secondaire, un certain nombre de patients demeurent symptomatiques pour diverses raisons : traitement médical souvent insuffisant, mal toléré ou contre-indiqué, persistance d’un angor malgré la revascularisation ou revascularisation techniquement impossible. Il faut donc continuer d’avancer dans la recherche de nouvelles opportunités thérapeutiques. Un an après une revascularisation, nombre de patients continuent de recevoir un traitement antiangineux comme l’indique le registre Dynamic du NHLBI chez 1 755 patients consécutifs ayant subi une angioplastie avec succès (figure 1). Figure 1. Répartition des traitements antiangineux 1 an après une angioplastie efficace.Registre Dynamic. La réduction pure de la fréquence cardiaque L’angor est le premier symptôme de l’insuffisance coronaire et contribue largement à l’arrêt du travail et à la limitation de l’activité. Expression du déséquilibre de la balance en oxygène du myocarde, la réduction de la fréquence cardiaque, déterminant majeur de la consommation en oxygène du muscle cardiaque, fait l’objet d’approches pharmacologiques de prévention depuis plusieurs décennies. De plus, la réduction de la fréquence cardiaque peut aussi avoir un impact potentiel sur les apports en oxygène, en ralentissant l’athérogenèse, en diminuant la probabilité de la rupture de la plaque, et en modulant le flux sanguin vers le sous-endocarde (figure 2). Figure 2. Relation entre la fréquence cardiaque et la rupture de plaque chez 106 patients. De plus, la fréquence cardiaque est un des déterminants du pronostic chez les patients coronariens (figure 3). Figure 3. Chez les patients coronariens, la mortalité totale (à gauche) et la mortalité cardiovasculaire (à droite) sont plus faibles pour une fréquence cardiaque plus lente. La réduction de la fréquence cardiaque peut être obtenue pharmacologiquement par différents traitements (bêtabloquant, calcium bloqueur et inhibition des canaux If). Le courant If, décrit pour la première fois il y a 25 ans, est généré par un mouvement ionique permettant d’activer une hyperpolarisation. Présent dans plusieurs zones du cœur, il n’est actif qu’au niveau des cellules du noeud sinoauriculaire où il module la phase de dépolarisation diastolique de leur potentiel d’action. L’ivabradine est un inhibiteur spécifique et sélectif de ces canaux, son action se traduisant par un ralentissement de la fréquence cardiaque.   Une modification directe et isolée de la fréquence cardiaque L’inhibition des canaux If par l’ivabradine permet un ralentissement de la fréquence cardiaque, sans autres effets pharmacologiques (absence d’effet sur la conduction nodale, absence d’action inotrope négative ou d’effets proarythmiques, absence de modification de la pression artérielle ou d’effets vasculaires périphériques, etc.), susceptibles d’induire des effets secondaires cliniques. Cette absence d’effet pharmacologique parallèle à la différence de ce qui peut être observé avec les bêtabloquants ou les calciums bloqueurs, représente un avantage évident. Étudiée maintenant chez plus de 5 000 patients, la bradycardie permet un effet antiangineux clair et significatif. La réduction pure de la fréquence cardiaque, par l’ivabradine, est ainsi une nouvelle approche permettant de contrôler un symptôme fréquent et limitant.   L’efficacité et la sécurité d’emploi de l’inhibition If L’efficacité de l’ivabradine a été démontrée dans deux grands essais randomisés, contrôlés en double aveugle, chez des patients en angor stable. - Dans une étude ayant inclus 1 200 patients, l’ivabradine, à raison de 7,5 mg, deux fois par jour, est comparable à l’amlodipine 10 mg sur l’angor et la capacité d’effort. Dans cette étude, l’ivabradine diminuait de façon significative, par rapport à l’amlodipine, la consommation d’oxygène au repos et au pic de l’effort. - Dans un autre essai incluant 989 patients, l’ivabradine a été aussi efficace que l’aténolol, à la posologie de 5 mg, 2 fois par jour ou de 7,5 mg, 2 fois par jour : l’amélioration de la capacité d’effort était identique à celle de l’aténolol aux doses respectives de 50 et 100 mg. Son excellente tolérance a conduit à moins de 1 % d’arrêt de traitement. Les effets adverses étaient représentés par une bradycardie sinusale ou des symptômes visuels en liaison avec le mécanisme pharmacologique du médicament (il existe des canaux If au niveau de la rétine). Une bradycardie sévère a été rapportée dans moins de 0,5 % des patients versus 1,7 % avec l’aténolol. La réduction de fréquence cardiaque, induite par l’ivabradine, est linéaire et en relation directe avec la fréquence cardiaque initiale, produisant une plus grande réduction chez les patients ayant une fréquence cardiaque basale plus rapide et limitant le risque de bradycardie excessive chez les patients ayant un cœur initialement plus lent. Ainsi, par ses propriétés pharmacologiques innovantes, l’ivabradine apparaît comme une alternative nouvelle, efficace et bien tolérée, par rapport aux autres traitements des patients angineux.   BEAUTIf UL Study La relation entre la fréquence cardiaque et la mortalité cardiovasculaire a été largement démontrée par des études épidémiologiques et confirmée par l’étude de Framingham. Ces nombreuses études, tant expérimentales que cliniques, ont confirmé l’intérêt crucial de la réduction de la fréquence cardiaque dans la diminution des complications cardiovasculaires. Malgré le bénéfice largement documenté de la réduction de la morbimortalité par les bêtabloquants, chez les patients atteints d’infarctus et/ou d’insuffisance cardiaque, il apparaît qu’un nombre important des patients susceptibles d’en bénéficier ne reçoivent pas ce traitement. Nous ne reviendrons pas sur les nombreuses raisons à cette sous-utilisation des bêtabloquants pour souligner que la dose administrée chez ceux qui les reçoivent est souvent inférieure à celle recommandée dans les essais. Des données expérimentales et cliniques ont montré que la réduction de la fréquence cardiaque par l’ivabradine est bénéfique dans les cardiopathies ischémiques ou les dysfonctions ventriculaires. Le but de l’étude BEAUTIfFUL est de démontrer que l’ivabradine réduit les événements cardiovasculaires chez les patients ayant une cardiopathie ischémique et une dysfonction systolique ventriculaire gauche. L’hypothèse est de démontrer que ces patients coronariens, avec dysfonction VG, pourraient bénéficier d’une réduction de la fréquence cardiaque par l’ivabradine, quel que soit le traitement de base, qu’il y ait, notamment ou non, des bêtabloquants : 10 000 coronariens devraient être inclus dans cette étude et le critère principal composite vise à démontrer la supériorité de l’ivabradine sur le placebo dans la réduction de la mortalité cardiovasculaire, les hospitalisations pour infarctus aigu et les hospitalisations pour apparition ou aggravation d’une insuffisance cardiaque. Le schéma de l’étude BEAUTIf UL figure dans le schéma ci-dessus (figure 4). Figure 4. Étude BEAUTIFUL : prévention secondaire. Bénéfice de l’ivabradine dans la pratique clinique L’ivabradine partage avec les bêtabloquants la propriété de diminuer la fréquence cardiaque et la demande en oxygène, mécanisme essentiel pour diminuer l’ischémie. À la lumière des résultats positifs obtenus dans les essais cliniques, la place de l’ivabradine dans l’arsenal thérapeutique, apparaît comme un nouveau progrès, notamment en raison de l’absence d’effets cardiaques autres que le ralentissement exclusif de la fréquence cardiaque qui en fait un traitement utilisable chez la plupart des patients et notamment chez ceux, chez lesquels les bêtabloquants sont contre-indiqués ou mal tolérés. L’ivabradine pourrait être aussi ajoutée au traitement des patients insuffisamment contrôlés par les autres antiangineux. L’ivabradine pourrait être utilisée dans l’angor spastique en raison de son absence d’action délétère sur la vasomotricité coronaire.   Au total L'ivabradine est le 1er représentant d'une classe pharmacologique, se caractérisant par une action bradycardisante pure et une bonne tolérance, traitement potentiellement intéressant chez une large part de patients angineux.