L'étude PRISMA : problématique de l'hypertension artérielle

Ces dernières années ont permis de valider les techniques de mesure ambulatoire de la pression artérielle (par la réalisation d’un holter tensionnel ou d’une automesure), notamment en raison de la valeur pronostique supérieure des mesures ambulatoires comparativement à la mesure de la pression artérielle (PA) au cabinet médical. La survenue fréquente d’événements cardiovasculaires en deuxième partie de nuit ou en début de matinée a incité à la réalisation d’études cliniques utilisant la MAPA (mesure ambulatoire de la pression artérielle), qui ont mis en exergue l’importance de la charge tensionnelle nocturne (et du ratio nuit/jour) sur le risque cardiovasculaire des patients hypertendus. Les recommandations récentes de l’HAS ont parfaitement intégré ces données récentes puisqu’elles préconisent la réalisation de mesures ambulatoires de la pression artérielle (par automesure et/ou MAPA) chez un grand nombre de patients hypertendus. En effet, l’automesure tensionnelle (AMT) et la MAPA évaluent mieux le pronostic des patients hypertendus, avec un bénéfice additionnel de la MAPA lié à l’évaluation de la charge tensionnelle nocturne, dont la valeur pronostique a été bien validée par les résultats concordants de plusieurs études. L’avènement des nouvelles classes d’antihypertenseurs a permis de préciser leurs bénéfices sur la protection cardiovasculaire et d’intégrer les antagonistes des récepteurs de type 1 de l’angiotensine II (ARA II) parmi les traitements de première intention des patients hypertendus, avec des indications préférentielles chez les patients à haut risque (diabétiques de type 2 aux différents stades de néphropathie, hypertendus avec une HVG électrique). Une évaluation thérapeutique moderne doit donc se baser sur les mesures ambulatoires de la pression artérielle, notamment de la charge nocturne, et du contrôle de ses composantes, en particulier la composante systolique.   PRISMA I : une étude « moderne » L’étude PRISMA (Prospective Randomized Investigation of the Safety and efficacy of telMisartan versus ramipril using Ambulatory blood pressure monitoring) répond aux critères méthodologiques modernes de l’évaluation thérapeutique comparative des classes d’antihypertenseurs. En effet, cette étude prospective, multicentrique, randomisée selon la méthode PROBE, a comparé le telmisartan, antagoniste des récepteurs de type 1 de l’angiotensine II, qui a pour principaux avantages pharmacologiques une grande sélectivité vis-à-vis du récepteur AT1 (sélectivité liée à une haute affinité pour ce récepteur) et une longue demi-vie qui lui permet d’être efficace en monoprise sur 24 heures et notamment les 6 dernières heures, au ramipril, IEC de référence, ayant démontré des bénéfices cardiovasculaires dans une large population de patients à haut risque (études HOPE et MICROHOPE). Au total, 801 patients, âgés > 18 ans, hypertendus légers à modérés, ont été randomisés entre le telmisartan 80 mg et le ramipril 10 mg (en titration forcée) pendant 14 semaines, dans 73 centres d’inclusion de 8 pays (7 d’Europe de l’Ouest et l’Afrique du Sud) (figure). Une première MAPA était réalisée après 2 à 4 semaines de période de « run-in » sous placebo pour confirmer le diagnostic d’hypertension artérielle avant la randomisation. Figure. Randomisation des 801 patients de l’étude PRISMA. Les critères d’exclusion de l’étude PRISMA associaient les patients en prévention secondaire (cardiopathie ischémique, antécédents d’accident vasculaire cérébral (AVC), d’insuffisance cardiaque, d’événements cardiovasculaires majeurs récents), les hypertensions de cause secondaire, les patients diabétiques insulinodépendants mal contrôlés, les insuffisants rénaux, les femmes non ménopausées sans contraception, les travailleurs nocturnes. Les patients du groupe telmisartan recevaient d’abord 40 mg de telmisartan pendant 2 semaines, puis 80 mg en titration forcée, alors que les patients du groupe ramipril recevaient ce traitement à la dose journalière de 2,5 mg pendant 2 semaines, puis 5 mg pendant 6 semaines, puis 10 mg pendant les 6 dernières semaines. La prise du traitement devait avoir lieu le matin à 9 h (± 1 h). Une MAPA était réalisée à 8 semaines de randomisation puis en fin d’étude, à 14 semaines (appareil utilisé : Spacelabs 90207). Elle était débutée le matin, immédiatement après la prise du traitement assigné au patient. La PA clinique était mesurée au cabinet en position assise à 3 reprises à chaque visite, la deuxième mesure étant retenue avec évaluation contemporaine de la fréquence cardiaque. L’analyse des mesures de la PA ambulatoire et de la PA clinique a été réalisée en insu par les investigateurs. Le critère primaire d’efficacité était représenté par la baisse tensionnelle par rapport à l’inclusion, sur les 6 dernières heures d’enregistrement de la MAPA pour les composantes systolique (PAS) et diastolique (PAD), après 8 semaines d’inclusion (telmisartan 80 vs ramipril 5 mg) puis 14 semaines d’inclusion (telmisartan 80 vs ramipril 10 mg). Les critères secondaires d’efficacité, mesurés également à 8 et 14 semaines d’inclusion, comprenaient l’analyse comparative entre le telmisartan et le ramipril sur la diminution de la PAS et de la PAD sur la MAPA des 24 h, du matin, de la journée et de la nuit, la baisse de la PA clinique (systolique et diastolique) au cabinet, ainsi que le pourcentage de patients hypertendus « répondeurs » sur l’analyse combinée des résultats de MAPA et des mesures de PA au cabinet. L’analyse statistique a été réalisée en intention de traiter, avec un suivi de l’observance et de la tolérance des traitements assignés aux patients.   Résultats de l’étude PRISMA Sur les 801 patients randomisés, 89,1 % (n=714) ont terminé l’étude. Les raisons principales d’arrêt des traitements ont été la survenue rare d’effets indésirables (telmisartan 16, ramipril 21), d’inefficacité du traitement assigné (n = 5), d’une demande du patient (n = 10). L’âge moyen des patients était de 53,6 ans, avec une prédominance masculine (59,8 %), avec une origine majoritairement caucasienne (77,5 %). L’ancienneté moyenne de l’HTA était de 5,1 ans. Les mesures tensionnelles prérandomisation étaient comparables dans les 2 groupes de traitement aussi bien sur les chiffres tensionnels des 6 dernières h, que sur les chiffres de PA sur 24 h, ainsi que pour la PA clinique. L’analyse statistique du critère primaire objective la supériorité du telmisartan 80 mg vs le ramipril à 5 et 10 mg. Ce bénéfice est observé aussi bien pour la PA systolique, avec une baisse de 12,1 mmHg sous telmisartan 80 vs 5,6 mmHg sous ramipril 5 (p < 0,0001), et vs 8,4 mmHg sous ramipril 10 (p < 0,0001). Le bénéfice sur la baisse de la PAD est également significatif (p < 0,0001) sous telmisartan 80 comparativement au ramipril 5 mg et au ramipril 10 mg. Les résultats sont identiques en analyse per-protocole. L’analyse des critères secondaires d’efficacité confirme l’efficacité tensionnelle du telmisartan 80 mg qui permet une baisse significativement supérieure aux groupes ramipril 5 et 10 mg des chiffres moyens sur la MAPA des 24 h, aussi bien pour la composante systolique (p < 0,0001), que pour la PA diastolique (p < 0,0001) mais aussi sur la MAPA du matin, de la journée et de la nuit (p < 0,05). Le pourcentage de patients hypertendus « répondeurs » a été également significativement supérieur dans le groupe telmisartan 80 mg, aussi bien pour la PA systolique que pour la PA diastolique comparativement au ramipril 5 mg (p < 0,0001) ou 10 mg (p < 0,05). La pression pulsée sur 24 h est également significativement diminuée sous telmisartan 80 mg vs ramipril 5 mg ou 10 mg (p < 0,05). Les profils de tolérance des traitements ont été, comme attendu, satisfaisants, avec une incidence de toux plus élevée sous IEC vs sartan (5,7 vs 0,5 %), ce qui est habituel.   L’étude PRISMA I confirme l’efficacité tensionnelle du telmisartan 80 mg Le telmisartan s’est avéré supérieur au ramipril 5 et 10 mg, sur le critère primaire d’efficacité (baisse de la PA sur les 6 dernières heures du nycthémère), notamment sur la composante systolique, mais aussi sur l’ensemble des critères secondaires prédéfinis, qui comprenaient la baisse tensionnelle sur 24 h de l’ensemble des composantes de la PA (systolique, diastolique, pulsée), et le pourcentage de patients répondeurs. Ces résultats sont donc encourageants et devraient permettre d’optimiser la prise en charge des patients hypertendus, notamment ceux à haut risque, chez lesquels la PA systolique est souvent difficile à contrôler. Par ailleurs, l’activation des PPAR-g par le telmisartan pourrait lui conférer des bénéfices spécifiques additionnels, au-delà de la baisse tensionnelle, sur les paramètres lipidiques et glycémiques dans le cadre du syndrome métabolique, souvent présent chez les patients hypertendus, diabétiques ou non. Le choix d’un AA II ou d’un IEC, voire de l’association des deux sera précisé par les résultats de l’étude ONTARGET, qui étudie ces trois stratégies chez des patients dont les profils sont voisins de ceux de l’étude HOPE. Les études ONTARGET et TRANSCEND sont en cours pour valider les bénéfices cardiovasculaires du telmisartan chez les patients à haut risque cardiovasculaire.