Cardiologie Pratique a 20 ans - 2 décennies d’essais cliniques

Prévention primaire L’HTA est un facteur de risque cardio-vasculaire ; elle augmente le risque de survenue d’événements cardio-cérébro-vasculaires. Elle augmente davantage le risque d’AVC (et plus celui d’infarctus cérébral ischémique qu’hémorragique) que d’infarctus du myocarde. Cette notion, qui n’apparaissait pas dans les anciennes métaanalyses de Mac Mahon (Lancet 1990 ; 335 : 765-74) et de Collins (Lancet 1990 ; 335 : 827-38), probablement parce que les critères de plusieurs essais antérieurs pris en compte n’étaient pas suffisamment précis, a été mise en lumière par l’analyse de Kjeldsen (Blood Pressure, 2001 ; 10 : 1-3) et par l’étude LIFE (Lancet 2002 ; 359 : 995-1003). Chez les sujets d’âge moyen et chez les sujets âgés, la mortalité totale et vasculaire est fortement et directement corrélée au niveau de la pression artérielle et ce, à partir d’une valeur de 115/75 mmHg. C’est ce qu’a montré l’étude PSC (Lancet 2002 ; 360 : 1903-13) portant sur 61 études d’observation prospectives regroupant 1 million d’adultes initialement indemnes d’affection cardio-vasculaire ; avec un suivi de 12,7 millions sujets-années, elle confirme qu’il existe une corrélation continue entre le risque cardio-vasculaire et les chiffres de pression artérielle et ce, jusqu’à 115/75 mmHg ; une différence de PAS de 20 mmHg a les mêmes conséquences qu’une différence de PAD de 10 mmHg. Si, depuis une trentaine d’années, les grands essais cliniques réalisés dans l’HTA n’ont tenu compte que de la pression artérielle diastolique (PAD) pour sélectionner et apprécier l’efficacité de la thérapeutique, on sait désormais que la pression artérielle systolique (PAS) est un meilleur indicateur du risque cardio-vasculaire. La PAD conserve une certaine valeur pronostique au-dessous de 50 ans (elle tend à s’abaisser physiologiquement à partir de 50-55 ans) ; cependant, après 50 ans, une PAS ≥ 140 mmHg est un facteur de risque cardio-vasculaire beaucoup plus important que la PAD (JNC-VII, JAMA 2003 ; 289 : 2560-72). Les notions de pression pulsée, d’HTA systolique isolée et de pression artérielle normale haute viennent aujourd’hui affiner les critères d’évaluation d’une HTA. Toute augmentation de la pression pulsée (définie par la différence entre la PAS et la PAD) ≥ 60 mmHg (cela caractérise en règle l’association d’une PAS élevée et d’une PAD normale ou basse) est un indice prédictif indépendant de mortalité cardio-vasculaire, notamment coronaire, et de survenue d’un AVC. L’HTA systolique isolée (PAS > 160 mmHg et PAD < 90 mmHg) du sujet âgé expose également à un risque cardio-vasculaire qui diminue significativement sous traitement antihypertenseur comme l’ont montré les études SHEP (JAMA 1991 ; 265 : 3255-64), SYST-Eur (Lancet 1997 ; 352 : 757-64) et SYST-China (J Hypertens 1998 ; 16 : 1823-9). Une pression artérielle normale haute (PAS 130-139 ou PAD 85-89 mmHg selon la classification du JNC-VI [Arch Intern Med 1997 ; 157 : 2413-46]) augmente le risque cardio-vasculaire ; dans l’étude de Vasan (N Engl J Med 2001 ; 345 : 1291-7) ayant inclus 6 859 participants de l’étude de Framingham qui n’étaient pas hypertendus et n’avaient pas de maladie cardio-vasculaire, avec un suivi de 10 ans, une pression artérielle normale haute, vs pression artérielle optimale, s’est accompagnée d’une augmentation du risque cardio-vasculaire. La classification du JNC-VII (JAMA 2003 ; 289 : 2560-72) va encore plus loin en introduisant un stade de préhypertension, défini par une PAS de 120-139 mmHg ou une PAD de 80-89 mmHg, qui nécessite la mise en œuvre de mesures hygiéno-diététiques pour diminuer le risque cardio-vasculaire. Le rôle délétère de l’hypertrophie ventriculaire gauche (HVG) est désormais démontré. - La fréquence de l’HVG varie en fonction du degré de l’HTA ; évaluée à l’échocardiographie, elle est de 15-20 % dans l’HTA légère et est ≥ 50 % dans l’HTA sévère (N Engl J Med 1990 ; 322 : 1561-6). - L’augmentation de la masse ventriculaire gauche altère le fonctionnement cardiaque. Elle accroît l’incidence des troubles du rythme auriculaire et ventriculaire, augmente l’ischémie myocardique et diminue la relaxation et la compliance du ventricule gauche. L’augmentation de la masse ventriculaire gauche (> 125 g/m2) est un facteur indépendant de risque cardio-vasculaire, qu’il multiplie par 2. - Dans l’étude de Framingham (N Engl J Med 1990 ; 322 : 1561-6), l’HVG détectée par échocardiographie a multiplié par 2 le risque de maladie cardio-vasculaire dans les deux sexes, et par 5 chez l’homme et 3 chez la femme le risque de décès d’origine cardio-vasculaire. - Dans l’étude MAVI (J Am Coll Cardiol 2001 ; 38 : 1829-35), une augmentation de la masse ventriculaire gauche > 125 g/m2 a multiplié par 2,08 le risque relatif de survenue d’un événement cardio-vasculaire. Dans l’analyse de Vakili (Am Heart J 2001 ; 141 : 334-41) portant sur 20 études regroupant 48 545 sujets, la présence d’une HVG à l’ECG ou à l’échocardiographie a multiplié par 2,3 le risque relatif de morbidité cardio-vasculaire et par 2,5 celui de décès de toutes causes. La singularité de l’HTA du sujet âgé est aujourd’hui reconnue. L’HTA du sujet âgé a longtemps été négligée et/ou respectée. En effet, elle était considérée, il y a encore quelques années, comme le garant de la perfusion efficace des organes cibles menacée par la diminution de l’élasticité artérielle. On sait désormais que le traitement de l’HTA du sujet âgé est bien toléré et améliore significativement le pronostic de l’affection. L’HTA systolique isolée constitue la forme d’hypertension la plus courante du sujet âgé > 65 ans. Selon les critères du JNC-VI (Arch Intern Med 1997 ; 157 : 2413-46) et de l’ISH/WHO (J Hypertens 1999 ; 17 : 151-83), elle est définie par une PAS ≥ 140 mmHg et une PAD ≤ 90 mmHg, et comprend trois grades : - grade 1 : PAS < 160 mmHg ; - grade 2 : PAS < 180 mmHg ; - grade 3 : PAS ≥ 180 mmHg. Dans cette situation, l’augmentation de la pression pulsée est un des principaux déterminants du risque cardio-vasculaire. Le diagnostic positif de l’HTA systolique isolée du sujet âgé bénéficie désormais de l’automesure et de la mesure ambulatoire de la pression artérielle (MAPA). En effet, il existe une mauvaise concordance entre les mesures de pression artérielle effectuées en consultation et celles obtenues par automesure ou MAPA pendant la période diurne. • Dans l’étude SHEAF (Arch Intern Med 2001 ; 161 : 2205-11), les chiffres tensionnels recueillis en consultation ont surestimé la pression artérielle dans 17 % des cas par rapport aux chiffres obtenus par automesure. • Dans l’étude de Fagard (Circulation 2000 ; 102 : 1139-44) concernant 695 des 4 695 patients inclus dans l’étude SYST-Eur, alors que la moyenne des 6 mesures de pression artérielle effectuées en consultation était de 174 ± 11/86 ± 6 mmHg, la MAPA s’est avérée normale (PAS < 140 mmHg entre 10 heures et 20 heures) chez 24 % des patients, remettant donc en question le diagnostic d’HTA systolique isolée. L’association de l’HTA à d’autres facteurs de risque aggrave le pronostic cardio-vasculaire. L’association d’une HTA et d’une dyslipidémie aggrave le pronostic cardio-vasculaire. - Dans une étude de Perreault (CMAJ 1999 ; 160 : 1449-55) ayant inclus 7 814 sujets âgés de 35 à 74 ans, indemnes de toute maladie cardio-vasculaire, il apparaît que chez les sujets hypertendus des deux sexes, le rapport cholestérol total/HDL cholestérol est plus élevé que chez les sujets du même âge non hypertendus. - Dans l’étude suédoise de Sundström (Circulation 2001 ; 103 : 836-41) réalisée entre 1970 et 1973 sur une population d’hypertendus de sexe masculin, avec un suivi de 20 ans, une étude échocardiographique effectuée chez 475 sujets a montré que la présence d’une dyslipidémie à 50 ans augmente significativement de 27 à 41 % le risque de survenue d’une HVG à 70 ans. - L’association d’une HTA et d’un diabète augmente le risque cardio-vasculaire. Selon Sowers (Hypertension 2001 ; 37 : 1053-9), l’HTA est deux fois plus fréquente chez les patients diabétiques vs non diabétiques, et les hypertendus sont davantage exposés au risque de diabète que les sujets normotendus. Le traitement améliore le pronostic de l’HTA. - On savait depuis l’étude de Framingham que le traitement de l’HTA améliore le pronostic de toutes les formes d’HTA, à savoir hypertension maligne (PAD > 140 mmHg associée à une atteinte neurologique et/ou cardiaque et/ou rénale et/ou à des lésions du fond d’œil), sévère (PAS ≥ 180 mmHg ou PAD ≥ 110 mmHg), voire modérée à moyenne (PAS comprise entre 140 et 149 mmHg ou PAD comprise entre 90 et 109 mmHg). Un certain nombre de données sont venues compléter cette notion. En prévention primaire, le traitement antihypertenseur diminue beaucoup plus nettement le risque d’AVC que le risque d’événement coronaire. Selon la métaanalyse de Collins (Lancet 1990 ; 335 : 827-38), tout traitement antihypertenseur susceptible de réduire la PAD de 5 à 6 mmHg pourrait, en 5 ans, diminuer de 50 % le risque d’AVC et d’environ 20 % (voire 30 % au-delà de la 5e année) le risque d’événement coronaire. Le traitement antihypertenseur améliore d’autant plus le pronostic qu’il abaisse davantage les chiffres tensionnels. - C’est ce qu’ont montré l’étude HDFP (JAMA 1979 ; 242 : 2562-71 et 1998 ; 259 : 2113-22), l’étude HOT (Lancet 1998 ; 351 : 1755-62) et l’étude BBB (Blood Pressure 1994 ; 3 : 248-54). - C’est ce qu’a confirmé la méta-analyse du BPLTTC. Dans le premier cycle de cette métaanalyse (Lancet 2000 ; 355 : 1955-64) portant sur 15 grands essais regroupant 74 696 hypertendus, un traitement antihypertenseur intense vs un traitement plus modéré a réduit significativement de 20 % le risque relatif de survenue d’un AVC, de 19 % celui d’une maladie coronaire et de 15 % celui d’un événement cardio-vasculaire majeur, sans modifier le risque de décès d’origine cardio-vasculaire ou de toutes causes. Dans le second cycle de cette métaanalyse (Lancet 2003 ; 362 : 1527-35) portant sur 14 grands essais regroupant 87 669 hypertendus, un contrôle plus strict des chiffres tensionnels a diminué davantage le nombre des AVC et la totalité des événements cardio-vasculaires. Le traitement améliore le pronostic de l’HTA des sujets âgés et diminue le risque de démence. Le bénéfice absolu du traitement antihypertenseur est plus important chez le sujet âgé que chez le sujet jeune car le risque cardio-vasculaire absolu s’élève avec l’âge. Le traitement améliore le pronostic cardio-vasculaire de l’HTA du sujet âgé. Cela a été démontré par 8 grands essais, à savoir l’étude EWPHE (Lancet 1985 ; 1 : 1349-54), l’étude STOP-Hypertension-1 (Lancet 1991 ; 338 : 1281-5), l’étude MRC-Older (BMJ 1992 ; 304 : 405-12), l’étude CASTEL (Jpn Heart J 1994 ; 35 : 589-600), l’étude STONE (J Hypertens 1996 ; 14 : 1237-45), l’étude STOP-Hypertension-2 (Lancet 1999 ; 354 : 1751-6), l’étude SCOPE (J Hypertens 2003 ; 21 : 875-86), l’étude ANBP 2 (N Engl J Med 2003 ; 348 : 583-92), et confirmé par 5 métaanalyses, à savoir celle de Mac Mahon et Rodgers (Clin Exp Hypertens 1993 ; 15 : 967-78), d’Insua (Ann Intern Med 1994 ; 121 : 355-62), de Mulrow (JAMA 1994 ; 272 : 1932-8), de Pearce (Arch Fam Med 1995 ; 4 : 943-50) et de Gueyffier (J Hum Hypertens 1996 ; 10 : 1-8). Cela reste vrai pour l’HTA systolique isolée, situation dans laquelle le traitement prévient le risque de démence. - C’est ce qu’a montré une étude ancillaire (Lancet 1998 ; 352 : 1347-51) de l’étude SYST-Eur, réalisée chez des hypertendus âgés ≥ 60 ans, ayant une hypertension systolique isolée ; avec un suivi de 2 ans, le traitement antihypertenseur (nitrendipine 10-40 mg/j éventuellement associée à énalapril 5- 20 mg/j et/ou hydrochlorothiazide 12,5-25 mg/j), vs placebo, a réduit de 50 % l’incidence de survenue d’une démence. - C’est ce qu’a également montré l’étude d’observation longitudinale EVA (Neurology 1999 ; 53 : 1948-53) réalisée à Nantes chez 1 373 hypertendus âgés de 59 à 71 ans ; avec un suivi de 4 ans, il a été noté une corrélation entre le niveau de pression artérielle et le risque de déclin cognitif chez les hypertendus non traités (il était de 4,3 [2,1-8,8] dans cette population) ; cette corrélation disparaît lorsque les patients sont traités par un antihypertenseur. - C’est ce qu’a enfin montré l’analyse des patients de l’étude SCOPE (J Hypertens 2003 ; 21 : 875-86), dont le score intellectuel apprécié par le MMSE était ≤ 28 mais > 24. En effet, chez ces patients qui représentaient 42 % des patients de l’étude, un traitement à base de candésartan vs groupe témoin a significativement (p = 0,04) diminué la détérioration des fonctions cognitives. Le traitement de l’HTA fait régresser l’HVG. Cela a été démontré à des degrés divers avec toutes les classes d’antihypertenseurs, à l’exception du minoxidil et de l’hydralazine. La régression de la masse ventriculaire gauche sous traitement paraît en partie indépendante de l’effet de la thérapeutique sur la pression artérielle. - C’est ce qu’a montré l’étude LIVE (J Hypertens 2000 ; 18 : 1465-75), réalisée chez 411 hypertendus présentant une HVG (indice de masse ventriculaire gauche > 120 g/m2 chez les hommes et > 100 g/m2 chez les femmes) ; avec un suivi de 48 semaines, l’indapamide LP 1,5 mg/j a diminué significativement l’indice de masse ventriculaire gauche (p < 0,001) tandis que l’énalapril 20 mg/j est resté sans effet sur ce paramètre et ce, alors que l’ampleur de la réduction de la pression artérielle était équivalente sous les deux médications. - C’est ce qu’a également montré une étude ancillaire (Circulation 2001 ; 104 : 1615-21) de HOPE (N Engl J Med 2000 ; 342 : 145-53), dans laquelle le ramipril 10 mg/j a diminué l’hypertrophie ventriculaire gauche appréciée sur l’ECG, indépendamment des modifications de la pression artérielle. Les conséquences cliniques de la régression de la masse ventriculaire gauche ne sont pas connues mais de nombreuses données laissent à penser qu’elle devrait réduire significativement la morbi-mortalité. Traitement non pharmacologique Le traitement non pharmacologique de l’HTA est capable de réduire les chiffres tensionnels. Le traitement non pharmacologique de l’HTA, à savoir réduction pondérale, mesures diététiques (diminution de l’apport sodé alimentaire, augmentation de la consommation de fruits, légumes et potassium), abaisse significativement les chiffres tensionnels, mais l’observance devient médiocre à la longue. Toute réduction pondérale significative (≥ 4 kg) diminue la pression artérielle. - C’est ce qu’ont montré les études TAIM (Arch Intern Med 1992 ; 152 : 131-6), TOHP I (JAMA 1992 ; 267 : 1213-20) et TONE (JAMA 1998 ; 279 : 839-46). - Dans l’étude TOHP II (Ann Intern Med 2001 ; 134 : 1-11), réalisée chez 1 191 sujets âgés en moyenne de 43 ans, en surcharge pondérale, hypertendus ou normotendus, une prise en charge diététique intensive, vs soins usuels, en dehors de tout traitement antihypertenseur, a entraîné dès le 6e mois une diminution maximale du poids de 4,5 kg qui s’est accompagnée d’une baisse significative de 3,7/2,7 mmHg de la PAS/PAD. Chez les sujets initialement normotendus, les modifications de la PAD ont suivi rigoureusement celles de la courbe pondérale. Toute réduction de l’apport sodé améliore les chiffres tensionnels. - Dans l’étude TOHP I (JAMA 1992 ; 267 : 1213-20) réalisée chez 2 182 hypertendus, avec un suivi de 18 mois, une diminution de l’ingestion sodée d’en moyenne 44 mmol/j, soit 2,5 g de NaCl, a réduit la PAD de 0,9 mmHg (p < 0,05) et la PAS de 1,7 mmHg (p < 0,01). - Dans la métaanalyse de Midgley (JAMA 1996 ; 275 : 1590-7) ayant inclus 28 essais randomisés regroupant 1 131 hypertendus, une réduction des apports sodés d’environ 100 mmol/j, soit 5,5 g de NaCl (traduite par une réduction équivalente de l’élimination sodée quotidienne), a diminué la PAS d’en moyenne 3,7 mmHg (p < 0,001) et a eu tendance à diminuer la PAD d’en moyenne 0,9 mmHg (p = 0,09). - Dans la métaanalyse de Graudal (JAMA 1998 ; 279 : 1383-91) ayant inclus 58 essais regroupant 2 161 hypertendus, une diminution des apports sodés de 118 mmol/j en moyenne, soit 7,0 g de NaCl, a diminué significativement la PAS (de 3,9 mmHg ; p < 0,001) et la PAD (de 1,9 mmHg ; p < 0,001). - Dans l’étude DASH-Sodium (N Engl J Med 2001 ; 344 : 3-10), réalisée chez 412 sujets hypertendus ou non dans le but d’apprécier les effets de trois niveaux d’apport sodé (140, 100 et 60 mmol/j) sur la PAS et la PAD, avec un suivi de 30 jours, le régime DASH à 60 mmol/j, vs régime standard avec apport sodé élevé, a réduit la PAS moyenne des sujets non hypertendus de 7,1 mmHg et celle des hypertendus de 11,5 mmHg. Un régime riche en fruits et légumes améliore les chiffres tensionnels. C’est ce qu’a montré, avec un suivi de 3 semaines, l’étude DASH (N Engl J Med 1997 ; 336 : 1117-24) réalisée chez 459 patients qui avaient une HTA légère. Une supplémentation potassique orale de 60 à 75 mmol/j, soit 4,5 à 6 g de KCl, abaisse significativement les chiffres tensionnels. C’est ce qu’ont montré la métaanalyse de Whelton (JAMA 1997 ; 277 : 1624-32), portant sur 33 essais randomisés regroupant 2 609 hypertendus, et l’étude de Gu (J Hypertens 2001 ; 19 : 1325-31) réalisée en Chine sur 150 sujets des deux sexes, âgés de 35 à 64 ans, dont la pression artérielle était légèrement élevée. Des mesures hygiéno-diététiques visant à obtenir une réduction multifactorielle des facteurs de risque améliorent la pression artérielle des hypertendus pourtant déjà traités par monothérapie. - C’est ce qu’a montré l’étude DEW-IT (Hypertension 2002 ; 40 : 612-8) réalisée sur 44 patients présentant une surcharge pondérale et une HTA traitée par monothérapie ; avec un suivi de 9 semaines, les mesures hygiéno-diététiques associant un régime DASH hypocalorique et hyposodé, un programme d’exercice physique modéré 3 fois/ semaine, vs groupe témoin, a permis d’obtenir une perte de poids moyenne de 4,9 kg et une diminution de la PAS (de 9,5 mmHg ; p < 0,001) et de la PAD (de 5,3 mmHg ; p < 0,002) mesurées par MAPA. - C’est ce qu’a également montré l’étude PREMIER (JAMA 2003 ; 289 : 2083-93), réalisée chez 810 sujets âgés de 50 ± 8,9 ans qui avaient une pression artérielle supérieure à la pression optimale ou une HTA légère (PAS : 120-159 mmHg et PAD : 80-95 mmHg) non traitée ; avec un suivi de 6 mois, une perte de poids d’au moins 6,8 kg si indice de masse corporelle ≥ 25 kg/m2, une ingestion quotidienne de sodium limitée à 100 mEq/j, soit 6 g de NaCl, et une activité physique modérée pendant au moins 180 min/ semaine, associées à un régime DASH, ont permis d’atteindre un niveau de pression artérielle optimale (< 120/80 mmHg) dans 35 % des cas (vs 19 % dans le groupe témoin qui ne recevait que des conseils [p < 0,001]). L’observance du traitement non pharmacologique s’estompe malheureusement avec le temps pour devenir médiocre à la longue. Ce fut le cas au bout d’un an dans l’étude TOMHS (JAMA 1993 ; 270 : 713-24) et au bout de 3 ans dans l’étude TOHP II (Ann Intern Med 2001 ; 134 : 1-11).   Traitement pharmacologique C’est en 1985, il y a donc 20 ans, que l’on a démontré l’efficacité des diurétiques à faible dose et celle des bêtabloquants dans le traitement de l’HTA. En prévention primaire, les diurétiques et les bêtabloquants ont longtemps été les seules classes thérapeutiques dont il était prouvé qu’elles réduisaient et ce, de façon comparable, la morbi-mortalité. C’est ce qu’ont montré notamment les études MRC (BMJ 1985 ; 291 : 97-104) et HAPPHY (J Hypertens 1987 ; 5 : 571-2) et c’est ce qu’a confirmé la métaanalyse de Psaty (JAMA 1997 ; 277 : 739-49). Aujourd’hui encore, les diurétiques thiazidiques (chlortalidone ou hydrochlorothiazide), administrés à faible dose (12,5 mg à 25 mg/j), représentent le traitement antihypertenseur le plus efficace sur la morbi-mortalité cardio-vasculaire. C’est ce qui découle de la métaanalyse de Psaty (JAMA 2003 ; 289 : 2534-44) portant sur 42 essais regroupant 592 478 patients qui évaluent 7 stratégies thérapeutiques dont le placebo. Aucune classe thérapeutique (bêtabloquants, IEC, inhibiteurs calciques, antagonistes des récepteurs de l’angiotensine II, alphabloquants) ne s’est avérée significativement plus efficace que les diurétiques thiazidiques prescrits à faible dose. - Comparés au placebo, les diurétiques thiazidiques à faible dose se sont avérés supérieurs sur tous les critères pronostiques dont ils réduisent l’incidence de 20 à 30 %. - Comparés aux inhibiteurs calciques, les thiazidiques à faible dose ont réduit significativement de 4 % le risque relatif de survenue d’un événement cardio-vasculaire et de 26 % celui d’une insuffisance cardiaque. - Comparés aux IEC, les thiazidiques à faible dose ont réduit significativement davantage le risque relatif de survenue d’une insuffisance cardiaque, d’un événement cardio-vasculaire et d’un AVC (de respectivement 12, 6 et 14 %). - Comparés aux bêtabloquants, les diurétiques à faible dose ont réduit significativement de 11 % le risque relatif de survenue d’un événement cardio-vasculaire. - Comparés aux alphabloquants, les diurétiques à faible dose ont significativement réduit de 49 % le risque relatif de survenue d’une insuffisance cardiaque et de 16 % celui d’un événement cardio- vasculaire. Dans les différents groupes thérapeutiques, ces résultats ont été obtenus pour des modifications semblables des chiffres de pression artérielle. Selon les recommandations du JNC-VII (JAMA 2003 ; 289 : 2560-72), les diurétiques thiazidiques devraient faire partie intégrante du traitement de la plupart des cas d’HTA non compliquée. Les IEC améliorent le pronostic cardio-vasculaire et ralentissent la progression de l’atteinte rénale. Dans l’étude CAPPP, l’effet bénéfique du captopril sur les événements cardio-vasculaires s’est accompagné d’une diminution du risque de survenue d’un diabète, mais d’une augmentation du risque d’AVC non mortel. Dans cette étude (Lancet 1999 ; 353 : 611-6), réalisée chez 10 985 hypertendus qui ont reçu en ouvert soit du captopril 50-100 mg/j associé au besoin à un diurétique, soit un bêtabloquant ou un diurétique (associés si nécessaire) de façon à obtenir une PAD < 90 mmHg, avec un suivi de 6,1 ans, le captopril a eu la même efficacité que les autres thérapeutiques sur la pression artérielle et sur le critère composite principal de l’étude (infarctus du myocarde mortel ou non, AVC mortel ou non et autres décès d’origine cardio-vasculaire), mais s’est associé à davantage d’AVC non mortels (RR 1,25 [1,01-1,55] ; p = 0,044) et significativement moins (– 14 % ; p = 0,039) de nouveaux cas de diabète. Dans l’étude HOPE, menée en prévention primo-secondaire, l’adjonction de ramipril au traitement conventionnel a amélioré le pronostic des patients à haut risque. Dans cette étude (N Engl J Med 2000 ; 332 : 145-53), réalisée chez 9 297 patients âgés en moyenne de 66 ans et à haut risque de survenue d’un événement cardio-vasculaire (46,8 % des sujets inclus étaient hypertendus), mais ne présentant ni dysfonction ventriculaire gauche ni insuffisance cardiaque, avec un suivi de 5 ans, le ramipril 10 mg/j, vs placebo, a diminué significativement de 22 % (p < 0,001) le risque relatif de survenue du critère composite principal (infarctus du myocarde, AVC ou décès de cause cardio-vasculaire) et celui de chacun des composants de ce critère principal. Par ailleurs, la métaanalyse de Jafar (Ann Intern Med 2001 ; 135 : 73-87) et l’étude AASK (JAMA 2002 ; 288 : 2421-31) ont montré que les IEC diminuent le risque de survenue d’une insuffisance rénale terminale. L’adjonction d’aspirine et de statines au traitement antihypertenseur améliore le pronostic cardio-vasculaire. L’adjonction de petites doses d’aspirine à un traitement antihypertenseur efficace améliore le pronostic. C’est ce qu’a montré l’étude HOT (Lancet 1998 ; 351 : 1755-62), réalisée chez 18 790 hypertendus (PAD : 110-115 mmHg), dans laquelle, avec un suivi de 3,8 ans, l’adjonction au traitement antihypertenseur d’aspirine 75 mg/j, vs placebo, a diminué de 15 % (p = 0,03) l’incidence des événements cardio-vasculaires majeurs et de 36 % (p = 0,003) celle de l’infarctus du myocarde, mais n’a pas réduit celle des AVC. Cet effet bénéfique est acquis au prix d’un quasi-doublement du risque d’hémorragie majeure non mortelle (RR 1,8 ; p < 0,001), mais sans modification de l’incidence des hémorragies mortelles. La correction d’une dyslipidémie, voire l’adjonction au traitement antihypertenseur d’une statine, même si le taux basal du cholestérol total est ≤ la normale, diminue significativement le risque cardio-vasculaire et notamment celui d’AVC. - C’est ce qu’a montré l’étude HPS (Lancet 2002 ; 360 : 7-22), réalisée chez 20 636 patients des deux sexes âgés de 40 ans, à haut risque cardio-vasculaire et ayant un taux de cholestérol total > 1,35 g/l (3,5 mmol/l) ; avec un suivi de 5 ans, une dose unique de simvastatine 40 mg/j, vs placebo, a diminué la mortalité totale du fait d’une réduction hautement significative de 18 % de la mortalité d’origine coronaire (p = 0,0005) et a réduit d’environ 25 % le risque de survenue d’un infarctus du myocarde non mortel ou d’un décès d’origine coronaire (p < 0,0001), le risque de survenue d’un AVC mortel ou non (p < 0,0001) et la nécessité d’un recours à une revascularisation coronaire ou non coronaire (p < 0,0001). La diminution du risque a été retrouvée dans tous les sous-groupes prédéfinis, à savoir quels que soient le sexe, l’âge, le taux basal du cholestérol total (< 1,93 g/l soit 5,0 mmol/l ou ≥ 2,32 g/l soit 6,0 mmol/l) et du LDL cholestérol (< 1,16 g/l soit 3,0 mmol/l ou ≥ 1,35 g/l soit 3,5 mmol/l). - C’est ce qu’a également montré l’étude ASCOT-LLA (Lancet 2003 ; 361 : 1149-58), branche traitement hypolipidémiant de l’étude ASCOT (J Hypertens 2001 ; 19 : 1139-47) réalisée en double aveugle avec un schéma factoriel 2 x 2 chez 19 342 patients hypertendus ; avec un suivi de 3,3 ans, l’adjonction au traitement antihypertenseur d’atorvastatine 10 mg/j, vs placebo, lorsque le taux de cholestérol total était ≥ 2,51 g/l, soit 6,5 mmol/l, a réduit très significativement de 36 % dès la 1re année le risque de survenue du critère associant infarctus du myocarde non mortel et événement coronaire mortel (p = 0,0005). Contre toute attente, cet effet bénéfique n’a pas été retrouvé dans l’étude ALLHAT-LLT (JAMA 2002 ; 288 : 2998-3007), mais ce résultat apparemment négatif de cette étude ne remet nullement en cause l’effet bénéfique des statines qui a été largement démontré. D’ailleurs, l’adjonction des patients de l’étude ALLHAT-LLT à ceux des études précédentes (soit un total de 64 736 patients) montre que les statines diminuent d’environ 20 % le taux du cholestérol total, de 27 % les événements coronaires et de 14 % la mortalité.   Situations cliniques particulières : HTA - diabète Chez les hypertendus diabétiques, un contrôle tensionnel strict améliore significativement le pronostic cardio-vasculaire et le contrôle rigoureux de la pression artérielle est plus efficace que le contrôle strict de la glycémie. - Chez les 1 501 hypertendus diabétiques inclus dans l’étude HOT (Lancet 1998 ; 351 : 1755-62), l’objectif de PAD ≤ 80 mmHg, vs l’objectif de PAD ≤ 90 mmHg, s’est accompagné d’une réduction de 51 % des événements cardio-vasculaires majeurs (p pour la tendance = 0,05). - Dans l’étude UKPDS 38 (BMJ 1998 ; 317 : 703-13) réalisée chez 1 148 hypertendus ayant un diabète de type 2, avec un suivi de 8,4 ans, un contrôle tensionnel strict (PA cible < 150/85 mmHg), vs un contrôle tensionnel moins strict, a diminué significativement davantage la pression artérielle et réduit de 24 % le risque relatif de survenue d’une complication liée au diabète (p = 0,0046). - Dans l’étude UKPDS 36 (BMJ 2000 ; 321 : 412-9) réalisée chez 3 642 patients diabétiques de type 2, avec un suivi de 10,5 ans, chaque réduction de 17 mmHg de la PAS moyenne a diminué de 12 % (p < 0,0001) le risque de survenue de toutes complications liées au diabète, de 11 % (p = 0,0001) le risque d’infarctus du myocarde, le risque le plus faible étant observé pour des PAS < 120 mmHg. Les IEC et les antagonistes de l’angiotensine II retardent l’apparition de la néphropathie et ralentissent son évolution indépendamment de toute action sur la pression artérielle et ce, probablement par un effet néphroprotecteur spécifique. - Dans l’étude MICRO-HOPE (Lancet 2000 ; 355 : 253-9) ayant inclus les 3 500 patients diabétiques de l’étude HOPE qui avaient, en outre, soit des antécédents cardio-vasculaires, soit au moins un autre facteur de risque, en l’absence de protéinurie à la bandelette urinaire, d’insuffisance cardiaque ou de dysfonction ventriculaire gauche, avec un suivi de 4,5 ans, l’adjonction au traitement de base de ramipril 10 mg, vs placebo, a diminué significativement de 25 % (p = 0,0004) le critère composite principal (infarctus du myocarde, AVC ou décès d’origine cardio-vasculaire), de 22 à 37 % celui de chacun de ses composants et de 24 % (p = 0,027) le risque de néphropathie patente. - Dans l’étude PREMIER (Hypertension 2003 ; 41 : 1063-71), réalisée chez 481 hypertendus âgés de 59 ± 9 ans, ayant un diabète de type 2 et une microalbuminurie (> 20 et < 500 µg/min), avec un suivi d’un an, l’association perindopril 2 à 8 mg-indapamide 0,6 à 2,5 mg/j, vs énalapril 10 à 40 mg/j, a diminué significativement la PAS, la PAD et le taux d’excrétion de l’albumine. - Dans l’étude LIFE (Lancet 2002 ; 359 : 995-1003), à diminution égale de pression artérielle, un traitement à base de losartan 50-100 mg/j a davantage réduit la morbi-mortalité cardio-vasculaire et la mortalité globale qu’un traitement à base d’aténolol 50-100 mg/j. - C’est ce qu’ont confirmé chez les hypertendus diabétiques l’étude IRMA II (N Engl J Med 2001 ; 345 : 870-8), réalisée avec l’irbésartan dans l’insuffisance rénale latente, et les études IDNT (N Engl J Med 2001 ; 345 : 851-60) et RENAAL (N Engl J Med 2001 ; 345 : 861-9), réalisées respectivement avec l’irbésartan et le losartan dans l’insuffisance rénale patente.   Bilan du contrôle tensionnel Globalement, le contrôle tensionnel de l’hypertendu reste encore très imparfait. La règle des moitiés lancée aux États-Unis dans les années 1960 reste malheureusement toujours valide. - Selon cette règle (J Hum Hypertens 1997 ; 11 : 213-20), seuls 50 % des patients hypertendus savent qu’ils sont hypertendus, seuls 50 % d’entre eux sont traités, enfin, seuls 50 % des patients traités ont une pression artérielle normale. - Selon l’étude NHANES III (Hypertension 1995 ; 25 : 305-13), le pourcentage d’hypertendus âgés de 18 à 74 ans dont l’HTA est contrôlée n’est que de 24,4 % aux États-Unis et la situation n’est pas meilleure dans le reste du monde. - En France, l’enquête PHARE 1 (Arch Mal Cœur 1996 ; 89 : 1075-80), menée par 235 médecins généralistes auprès de 12 351 sujets, a montré que seuls 24 % des hypertendus traités avaient une pression artérielle normale ; 5 ans plus tard, ce taux est passé à 31,5 % dans l’enquête PHARE 2 (Société Française d’Hypertension Artérielle, Paris, 1999). Le contrôle de l’HTA systolique isolée reste également très insuffisant. Selon l’étude NHANES III (Hypertension 2001 ; 37 : 869-74), contrairement aux idées reçues, ce type d’HTA est mal contrôlé par la thérapeutique dans 65 % des cas, surtout chez les sujets âgés (N Engl J Med 2001 ; 345 : 479-86). Il n’est donc pas étonnant que les hypertendus des deux sexes aient encore à ce jour un risque de mortalité totale et cardio-vasculaire supérieur à celui de la population normotendue. - C’est ce qu’avait déjà montré l’étude de la Glasgow Blood Pressure Clinic (J Hypertens 1986 ; 4 : 141-56). - C’est ce qu’a montré également l’étude MPPT (BMJ 1998 ; 317 : 167-71), réalisée chez 7 495 sujets de sexe masculin ; avec un suivi de 15 ans, les 686 hypertendus âgés initialement de 52 ans, dont la pression artérielle avait pourtant été normalisée sous traitement, ont eu une mortalité totale supérieure (37,4 vs 29,2 % ; p < 0,001) à celle de 6 810 sujets témoins non hypertendus.