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Études

27 sep 2011

Amlodipine-valsartan : nouveaux critères pharmacologiques d’une association fixe

M. JOBBE-DUVAL, Neuilly-Sur-Seine

L’amlodipine et le valsartan sont parmi les molécules antihypertensives les plus étudiées, tant sur le plan clinique que pharmacologique. L’interaction de ces deux molécules sur les systèmes de régulation de la pression artérielle nécessitait de s’assurer des critères pharmacologiques d’une telle association fixe en monoprise quotidienne.
Les paramètres cardiovasculaires étudiés en pratique courante varient tout au long de la journée. Ainsi, la majorité des accidents vasculaires cérébraux surviennent lors d’une période bien précise : au petit matin. C’est la raison pour laquelle on s’est intéressé, dans les thérapeutiques antihypertensives, au rapport pic/vallée qui déterminait l’efficacité médicamenteuse d’une molécule juste avant la prise suivante. La chronothérapie est devenue un concept permettant d’améliorer la prise en charge des patients hypertendus, réduisant le risque cardiovasculaire. Dans le cadre des associations thérapeutiques, une étude avait démontré que la modification de l’heure de la prise thérapeutique était plus efficace que le changement de ces classes thérapeutiques, en cas d’HTA résistantes(1).
Ainsi, la chronothérapie est un élément important dans de nombreuses stratégies thérapeutiques, et en particulier le traitement de l’hypertension artérielle. Dans le domaine des associations thérapeutiques, nous connaissons la chronopharmacologie largement étudiée de chacun des composants. En revanche, on connaît moins bien la chronopharmacologie des associations. C’était le cas de l’association amlodipine + valsartan.
Le praticien est de plus en plus souvent confronté à la nécessité de la prescription d’une bithérapie antihypertensive. Il était donc important de s’assurer que l’association de ces deux molécules était équivalente en prise matinale et vespérale. C’est la raison pour laquelle un essai thérapeutique basé sur la mesure ambulatoire de la pression artérielle (MAPA) a recherché des différences dans la prise en charge des patients hypertendus en fonction de l’horaire de la prise médicamenteuse : matin ou soir. Il s’agit de l’étude EXPERT réalisée avec l’association amlodipine + valsartan.

L’étude EXPERT Efficacy of a combination of amlodipine/valsartan on blood pressure control, with on evening or morning intake a day, in ambulatory blood pressure monitoring setting in mild to moderate arTerial hypertensive Patients uncontrolled with amlodipine 5 mg (ExPERT Study)(2). Cet essai a été réalisé par R. Asmar (Paris) et P. Gosse (Bordeaux).   Schéma de l’étude Il s’agit d’une étude prospective, multicentrique randomisée comparant deux groupes parallèles de patients hypertendus recevant le même traitement antihypertenseur, en l’occurrence valsartan + amlodipine. 35 centres français et 38 centres tunisiens ont participé à cette étude. 828 patients hypertendus ont été inclus dans l’étude. Pendant une période de 4 semaines, ils recevaient exclusivement de l’amlodipine à la dose de 5 mg. 72 heures avant la fin de ces quatre semaines, ils bénéficiaient d’une MAPA. Si la moyenne des chiffres tensionnels était supérieure à 125/80 mmHg, les patients étaient inclus dans l’étude et randomisés pour recevoir, le matin ou le soir l’association amlodipine + valsartan 5/160 mg. Après deux semaines de traitement, la dose d’amlodipine était doublée en cas de PA non contrôlée au cabinet (PA ≥ 140/90 mmHg ou 130/80 mmHg en cas de diabète ou d’insuffisance rénale). Une MAPA était réalisée à la fin des huit semaines de traitement. À l’entrée comme à la fin de l’étude, un bilan biologique comprenant essentiellement la kaliémie et la créatinine sang était réalisé. Le critère de jugement primaire était la comparaison de la baisse de la PAS moyenne entre les deux groupes en MAPA sur 24 h (à la fin de l’étude). Les critères secondaires étaient : – la baisse de la diastolique moyenne à la MAPA sur 24 h ; – les baisses tensionnelles sur 24 h sur la PAS et la PAD réalisées par un appareil électronique oscillométrique ; – le pourcentage de patients contrôlés au cabinet médical et en MAPA ; – réductions moyennes de la PAS et PAD au cabinet médical (matinale vs vespérale) ; – baisses moyennes de la PAS et PAD diurne et nocturne à V4 vs baseline.   Résultats Sur les 828 patients sélectionnés dans l’étude, 282 patients ont été exclus avant la période de traitement actif, donc avant la randomisation. En effet, 150 patients sont sortis de l’étude car la PA était contrôlée par amlodipine 5 mg/j, avec une PA moyenne à la MAPA < 125/80 mmHg. 546 patients ont donc été randomisés. 278 ont reçu leur médication le matin et 268 le soir. À la fin de l’étude, 232 patients prenaient leur comprimé le soir et 231 patients le matin. En effet, 47 patients dans le groupe du matin et 36 patients dans le groupe du soir ont été exclus de l’étude du fait d’une violation du protocole. Les caractéristiques basales sont identiques dans les deux groupes avec une PA à l’entrée dans l’étude de 146/86 mmHg après 4 semaines d’amlodipine 5 mg. L’âge moyen était de 56 ans.  40 % des patients n’avaient jamais été traités pour leur hypertension. Les patients dyslipidémiques étaient comparables dans les deux groupes (23 % dans les deux groupes). Les patients diabétiques étaient 20 % dans le groupe du matin et 17 % dans le groupe du soir (NS). Les fumeurs étaient respectivement 22 et 23 % (NS). 5 % des patients environ étaient à bas risque selon les échelles de score de l’ESC, 40 % à risque moyen et 55 % à haut risque cardiovasculaire. Il s’agit donc d’une population étudiée correspondant à la pratique habituelle en  cardiologie.   Sur le critère primaire : la PAS mesurée par MAPA Concernant la baisse de la PAS, il n’y a pas de différence de baisse tensionnelle entre les deux horaires thérapeutiques à la MAPA (- 11,94 mmHg pour la prise du matin et – 11,03 mmHg pour la prise du soir ; p = 0,28). Il n’y a pas non plus de différence entre les deux horaires lors des prises oscillométriques (p = 0,2) sur 24 h. Sur la baisse de la PAD, il n’y a pas de différence significative en fonction du moment de la prise. Cependant, la dose prise le soir entraîne une baisse plus importante de la PAD nocturne, avec une différence faible mais significative (1,28 mmHg ; p = 0,021).   La pression artérielle mesurée au cabinet Celle-ci baisse significativement dans les deux groupes à l’entrée dans l’étude et aux visites 2 et 4 où l’on pouvait augmenter la dose d’amlodipine (p < 0,001) : • Pour la prise du matin 161/93,147/86, 129/77 mmHg. • Pour la prise du soir 161/93, 146/87, 130/77 mmHg. Le nombre de patients contrôlés après douze semaines est de 72 % lors de la prise diurne et de 73 % lors de la prise le soir. Le taux de répondeurs (définis comme une baisse de la PAS/PAD de 20/10 mmHg ou présentant une PASma/PADma  inférieures à 140/90 mmHg (inférieures à 130/80 mmHg pour les diabétiques ou les insuffisants rénaux)) était de 93,9 % pour la prise du matin et de 93,1 % pour la prise du soir en ce qui concerne la PAD et respectivement de 81,0 % et 79,7 % pour la PAS.   Tolérance Les effets secondaires imputables à la thérapeutique sont similaires dans les deux groupes : 36 patients (13 %) le matin et 40 patients (15 %) le soir. Ces effets secondaires étaient considérés comme légers à modérés. Il s’agissait le plus souvent d’œdèmes périphériques (3,3 %), de céphalées (1,3 %) ou des palpitations (0,9%) avec plus de sorties d’étude chez les patients ayant leur prise le soir (9 versus 2). Il y a eu plus d’effets secondaires chez les patients ayant nécessité un doublement de la dose d’amlodipine (tableau). Les enseignements Il s’agit du premier essai prospectif étudiant les effets chronothérapeutiques d’une association antihypertensive à une aussi vaste échelle (546 patients suivis pendant 8 semaines).  Remarquons tout d’abord que la baisse de la PAS avec cette association est d’environ de  30 mmHg dans les deux groupes sans différence significative entre la prise du soir et celle du matin. On remarque  ensuite que les chiffres tensionnels systoliques ont une tendance à baisser plus pendant la journée avec la prise du matin (mais non significatif) et que la prise du soir permet de baisser un peu plus et de façon significative les chiffres diastoliques (p < 0,02). De même le pourcentage de patients contrôlés par MAPA pendant la période diurne est plus important chez les patients prenant leur traitement le matin, alors que le contrôle de la période nocturne est plus efficace avec la prise du soir. Ces résultats sont un élément de choix thérapeutique supplémentaire donné au praticien afin d’individualiser mieux encore la thérapeutique antihypertensive de chacun de ses patients. Les résultats sur le contrôle tensionnel de cette association confirment ceux obtenus par Sinkiewicz W et al. qui montraient un pourcentage de patients répondeurs de 68 % avec l’association amlodipine + valsartan (5/160 mg) et de 81 % pour amlodipine + valsartan (10/160 mg)(3). Au cours d’essais de chronopharmacologie et surtout de chronothérapie, on se heurte au problème de la durée de la MAPA. Le plus souvent, on préconise une MAPA sur 48 heures pour être sûr de la reproductibilité de l’efficacité thérapeutique sur un suivi de deux jours consécutifs. L’inconvénient est qu’il s’agit d’un examen contraignant pour le malade qui l’accepte mal. L’intérêt des 30 heures minimum d’enregistrement est de bien évaluer l’efficacité thérapeutique avant et juste après la prise suivante du traitement. Dans ce sens, un essai sur une population aussi importante et compte tenu des données que l’on souhaitait recueillir, les investigateurs ont opté pour une MAPA de 30 heures. On peut aussi penser que la durée de cette étude est courte (8 semaines). Cette durée est une durée standard en ce qui concerne les études d’efficacité des traitements antihypertenseurs, lorsque l’on veut comparer deux stratégies thérapeutiques déjà connues, ce qui est le cas des essais avec l’association amlodipine + valsartan. Concernant l’aspect chronothérapeutique, une étude sur 8 semaines permet d’apporter des enseignements précis sur la variabilité tensionnelle intra et interindividuelle à court terme, variabilité qui s’exprime minutes par minute (après un stimuli par exemple), mais aussi d’heure en heure ou de jour en jour. Il est vrai enfin que cette étude ne tient pas compte des variations tensionnelles à plus long terme que l’on pourrait observer avec ce type d’association comme les variations tensionnelles saisonnières, ou bien au fil des ans (figure). Figure. Variations de la PA entre V2 et V4. En pratique   Les résultats de l’étude EXPERT montrent que l’association amlodipine + valsartan  permet de baisser très significativement la PAS chez des patients hypertendus à moyen ou haut risque cardiovasculaire  (-30 mmHg ; p < 0,001). Ces effets sont comparables quel que soit l’horaire de la prise médicamenteuse si l’on se réfère aux résultats sur les 24 heures. La baisse de la PA est plus importante pendant la journée pour la prise du matin, et plus importante pendant la période nocturne lors de la prise vespérale. Dans les deux cas, la durée d’action longue de cette association thérapeutique permet d’éviter les variations tensionnelles trop importantes en respect du rythme circadien. Le pourcentage de patients contrôlés après 12 semaines, supérieur à 70 % s’accompagne d’un faible taux d’effets secondaire, observé en pratique quotidienne.

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