ASCOT : la supériorité de la stratégie basée sur l'amplodipine ± périndopril dans l'HTA

ASCOT est un essai contrôlé randomisé qui étudie la prévention des maladies coronaires et des autres événements vasculaires par l’abaissement de la pression artérielle (PA) en prévention primaire.   Rationnel Si les nombreux essais consacrés depuis 20 ans au traitement de l’hypertension artérielle (HTA) ont permis de démontrer un net effet protecteur sur les accidents vasculaires cérébraux (AVC), la relative déception quant à la prévention des événements coronaires avaient fait suspecter les inconvénients potentiels des diurétiques et des bêtabloquants. Pour une réduction donnée de PA, certains travaux suggéraient que les nouveaux traitements pourraient se révéler supérieurs aux traitements établis. L’étude VALUE avait démontré la supériorité de l’amlodipine sur le valsartan dans la prévention de l’IDM, mais le contrôle tensionnel n’était pas strictement équivalent entre les 2 bras de l’essai. La dernière méta-analyse publiée en 2005 a d’ailleurs confirmé, a postériori, le bien-fondé du schéma proposé par les investigateurs d’ASCOT : la supériorité des calcium-bloqueurs apparaît de façon très homogène et très significative dans la prévention des AVC et celle des IEC dans la prévention coronaire, mais cette stratégie d’association n’avait pas fait l’objet d’une vaste étude et cette métaanalyse ne prend pas en compte l’analyse de VALUE.   L’importance d’ASCOT Pour la première fois, on compare en prévention primaire une stratégie moderne, amlodipine ± périndopril, versus un traitement standard, aténolol ± thiazidique sur la survenue d’infarctus non fatals et de décès coronariens. C’est la plus grande étude d’intervention dans l’HTA jamais conduite en Europe réalisée par un comité d’investigateurs indépendants ; elle inclut un bras diminuant le niveau de cholestérol par l’atorvastatine (ASCOT-LLA), essai, lui aussi, arrêté prématurément en raison de l’effet favorable de 10 mg d’atorvastatine.   Schéma de l’étude L’étude ASCOT-BPLA a été réalisée suivant la méthode PROBE (prospective randomisée en ouvert avec les critères cachés à l’expérimentateur) qui a l’avantage d’être plus proche de la pratique quotidienne (figure 1). Figure 1. ASCOT : schéma de l’étude. Figure 2. Principaux critères d’inclusion. Entre février 1998 et mai 2000, des patients ont été inclus selon les critères suivants (figure 2) : • les facteurs de risque étaient les suivants : HVG, autre anomalie de l’électrocardiogramme, diabète de type 2, artériopathie périphérique, antécédents d’AVC ou d’AIT, sexe masculin, âge Ž 55 ans, microalbuminurie ou protéinurie, tabagisme, cholestérol total/HDL-cholestérol Ž 6, antécédents familiaux ; • étaient exclus les patients avec des antécédents d’infarctus, un angor traité, un événement cérébrovasculaire dans les 3 mois précédents, un taux de triglycérides > 4,5 mmol/l, une insuffisance cardiaque, une arythmie non contrôlée ou des anomalies importantes sur le plan hématologique ou biochimique ; • objectif primaire : celui-ci était de comparer les effets des 2 stratégies thérapeutiques antihypertensives sur la survenue d’événements coronaires mortels et d’infarctus non mortels. Les autres critères d’évaluation sont listés dans le tableau suivant (figure 3). Figure 3. Autres critères d’évaluation. Schéma du traitement L’objectif était de ramener la PA < 140/90 mmHg ou < 130/80 mmHg chez les hypertendus diabétiques. Dans le bras amlodipine, celle-ci était débutée à la dose de 5 mg pouvant être augmentée à 10 mg avec adjonction, si nécessaire, dans un 2e temps, du périndopril (4 à 8 mg/j). Dans le groupe aténolol, celui-ci était débuté à 50 puis à 100 mg avec ajout, si nécessaire, de bendrofluméthiazide (1,25 à 2,5 mg/j) si la PA restait supérieure aux objectifs, on pouvait de manière identique dans les 2 groupes associer un 3e médicament comme la doxazosine puis d’autres traitements.   Résultats Au total, 19 257 hypertendus ont été étudiés avec un suivi moyen de 5,5 ans. La répartition des facteurs de risque à l’inclusion est représentée dans la figure 4. Le niveau de risque des patients inclus dans ASCOT est comparé dans la pyramide suivante à celui de la population des hypertendus inclus dans d’autres essais (figure 5). Figure 4. Répartition de facteurs de risques à l’inclusion. Figure 5. Niveau de risque des patients d’ascot par rapport à celui des autres études. Les deux stratégies ont permis un abaissement dans les 2 stratégies avec un avantage en faveur de la stratégie basée sur l’amlodipine, avec une différence moyenne de PA, en sa faveur, de 2,7/1,9 mmHg (figure 6). Figure 6. Pression artérielle systolique et diastolique. Des résultats favorables à l’association basée sur l’amlodipine - Le critère principal est réduit de 10 %, mais sans atteindre la significativité. - On observe une diminution très significative du risque d’AVC (figure 7) et, si l’on associe au critère principal les procédures de revascularisation, le traitement à base d’amlodipine permet une diminution significative de 14 % (figure 8). Figure 7. AVC fatal et non fatal. Figure 8. Critère principal + procédures de revascularisation coronaire. - L’ensemble des événements coronaires est également abaissé de façon significative de 13 % en faveur du traitement basé sur l’amlodipine. - La mortalité cardiovasculaire et la mortalité toutes causes sont diminuées de façon significative (– 24 et – 11 % respectivement), ce qui a conduit à l’arrêt de l’étude. ASCOT est la 1re étude comparant 2 traitements actifs à démontrer une diminution de mortalité (figure 9). Figure 9. Mortalité CV. - Une nette diminution du risque de diabète : celui-ci est diminué de 30 % comme le montre la figure 10. Figure 10. Nouveaux cas de diabète. - Enfin, deux résultats méritent d’être mis en exergue : • la diminution significative de 32 % de l’angor instable (figure 11), • et la diminution significative de 35 % de la survenue d’une artériopathie oblitérante des membres inférieurs (figure 12). L’analyse de l’ensemble des critères de jugement montre des résultats homogènes de la stratégie amlodipine ± périndopril sauf pour les infarctus silencieux et les troubles du rythme menaçant le pronostic vital (figure 13). Figure 11. Angor instable.   Figure 12. Artérite oblitérante des membres inférieurs. Figure 13. Ensemble des critères : des résultats homogènes. Sur le critère regroupant les événements cardiovasculaires et les procédures de revascularisation, on retrouve ici aussi des résultats homogènes. Les événements indésirables ayant conduit à un arrêt de traitement sont comparables dans les 2 groupes, avec une moindre fréquence d’événements indésirables, considérés comme graves, dans le groupe amlodipine. L’absence de significativité du critère primaire peut être liée à l’arrêt prématuré de l’étude et à l’inflation des prescriptions par statines de 10 à 70 % à la fin de l’essai, ceci en raison de l’arrêt prématuré du bras ASCOT-LLA, démontrant le bénéfice de l’atorvastatine. La diminution de 14 % du critère principal, associé aux procédures de revascularisation, est un critère très positif adapté à la vie réelle des malades pris en charge aujourd’hui. Comparée à la stratégie thérapeutique antihypertensive classique seule, la stratégie amlodipine ± périndopril associée à l’atorvastatine a réduit les événements coronaires et les accidents vasculaires cérébraux d’environ 50 % (figure 14). Figure 14. Ascot BPLA et LLA combinés : aperçu d’une prévention CV optimale. En pratique   Chez les hypertendus en prévention primaire ayant au moins 3 facteurs de risque associés, la stratégie basée sur l’amlodipine ± périndopril apporte un meilleur contrôle tensionnel que la stratégie basée sur un bêtabloquant ± diurétique. Cette stratégie apporte un bénéfice supérieur sur plusieurs événements cardiovasculaires majeurs, la mortalité totale et la survenue de nouveaux cas de diabète. Les nombres d’arrêt de traitement sont identiques dans les 2 stratégies. Un bénéfice indépendant de la baisse de la pression artérielle ne peut être ni affirmé, ni exclu. Cette étude conforte les recommandations de prise en charge de l’HTA : il est très important de cibler le niveau de risque du patient hypertendu et d’utiliser une stratégie de combinaison validée. Dans la population d’ASCOT, la stratégie basée sur les bêtabloquants ne devrait pas être privilégiée. La prise en charge du patient hypertendu doit être globale, ce qui souligne l’intérêt d’une statine associée, si nécessaire. Les nouvelles recommandations, dans le traitement de l’HTA, devraient paraître prochainement.