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15 mar 2019

Le RANGER™ : un ballon actif abouti

Raphaël COSCAS, service de chirurgie vasculaire, Hôpital Ambroise Paré, Boulogne Billancourt

Quatre ballons actifs (drug coated balloon, DCB) sont maintenant remboursés sur le marché français pour utilisation dans l’axe fémoropoplité. Le Ranger™ (Boston Scientific) est le dernier d’entre eux mais gagne à être connu (figure 1).

Figure 1. Ses caractéristiques techniques spécifiques et les preuves qui l’accompagnent sont séduisantes. Concept et caractéristiques Le Ranger™, comme les autres DCB périphériques, est recouvert de paclitaxel (PTX, figure 2). Son originalité tient à la plateforme du ballon, au dosage du produit actif et à l’excipient qui maintient le produit actif sur le ballon (coating). Figure 2. Sa plateforme n’est autre que celle du ballon Sterling™, dont la maniabilité et le profil sont reconnus et appréciés (figure 3). Figure 3. Le Ranger™ fait partie des ballons faiblement dosés en PTX, concentré à 2μg/mm2. À noter qu’il s’agit d’une formulation microcristalline du PTX. Les cristaux restent ainsi en phase solide dans le tissu artériel, ce qui permet d’avoir des réservoirs de produit actif pour une libération à plus long terme. Le fait qu’il s’agisse de microcristaux protège théoriquement davantage contre le risque d’embolies distales dans les capillaires. Son excipient a été élaboré avec la technologie Trans- Pax™, à base de citrate ester (citrate d’acétyl tributyle) qui possède un équilibre de propriétés hydrophobes, évitant la perte de produit actif lors de la navigation, et des propriétés hydrophiles, permettant un juste transfert une fois le ballon inflaté au contact du mur artériel pathologique. Du point de vue technique, le ballon correspond à une plateforme 0,018’’. La gamme fémoropoplitée existe en 4 à 8 mm de diamètre et 30 à 200 mm de longueur. Il est recommandé une préparation optimale du vaisseau et une insufflation prolongée de 120 secondes. Données expérimentales et précliniques Force est de constater que le Ranger ™ tire son épingle du jeu face aux autres DCB dans les études expérimentales et précliniques l’ayant étudié et comparé. Pharmacocinétique et effet sur l’hyperplasie myo-intimale Un travail de Gongora et al.(1) a comparé la pharmacocinétique tissulaire de trois DCB (IN.PACTTM, Medtronic ; Lutonix®, Bard ; Ranger™) sur un modèle expérimental. Les auteurs ont retrouvé une présence de PTX dans les tissus artériels ovins jusqu’à 60 jours après utilisation des ballons IN.PACTTM et Ranger™, sans différence significative entre ces deux groupes, bien que IN.PACTTM soit plus fortement dosé en PTX. L’effet du Ranger™ sur l’inhibition de l’hyperplasie myo-intimale a également été démontré (figure 4). Figure 4. Les auteurs utilisaient un modèle de brebis hypercholéstérolémique avec resténose intrastent. Le Ranger™ était associé à une inhibition satisfaisante de l’hyperplasie myo-intimale, largement supérieure aux ballons non imprégnés et comparable aux autres DCB étudiés. Les auteurs ont conclu que les DCB faiblement dosés étaient associés à des degrés comparables d’inhibition de l’hyperplasie myo-intimale en comparaison aux DCB plus fortement dosés. Risque embolique Le risque embolique des DCB avait été initialement évoqué suite à une ancienne jours après utilisation des ballons IN.PACTTM et Ranger™, sans différence significative entre ces deux groupes, bien que IN.PACTTM soit plus fortement dosé en PTX. L’effet du Ranger™ sur l’inhibition de l’hyperplasie myo-intimale a également été démontré (figure 4). Les auteurs utilisaient un modèle de brebis hypercholéstérolémique avec resténose intrastent. Le Ranger™ était associé à une inhibition satisfaisante de l’hyperplasie myo-intimale, largement supérieure aux ballons non imprégnés et comparable aux autres DCB étudiés. Les auteurs ont conclu que les DCB faiblement dosés étaient associés à des degrés comparables d’inhibition de l’hyperplasie myo-intimale en comparaison aux DCB plus fortement dosés. Risque embolique Le risque embolique des DCB avait été initialement évoqué suite à une ancienne étude utilisant un ballon fortement dosé en PTX qui retrouvait une tendance à l’augmentation du taux d’amputations dans le groupe DCB en comparaison au groupe angioplastie classique(2). Puis, quelques cas cliniques isolés de nécroses fibrinoïdes distales après application de DCB(3,4) sont venus montrer que les cristaux de PTX pouvaient être, exceptionnellement certes, responsables d’alluvionnement. Enfin, la récente métaanalyse de Katsanos(5), bien que discutable sur plusieurs points, soulève l’idée de la toxicité potentielle des DCB, notamment les plus dosés. Nous avons ainsi réalisé une étude expérimentale sur lapins comparant les comportements de 5 DCB disponibles sur notre marché(6). L’objectif principal était de les comparer en termes d’embolies distales mais également de pénétration dans le tissu aortique lors de l’inflation. Après anesthésie générale, une ligature de l’iliaque gauche était réalisée de sorte à orienter tout le flux aortique vers le membre inférieur droit. Une ponction carotidienne permettait d’amener le DCB dans l’aorte sous-rénale puis de l’inflater pendant 3 minutes. Les lapins étaient sacrifiés à la 2e heure puis des prélèvements étaient réalisés au niveau des muscles des cuisses (tenseur du fascia lata, vaste latéral), des jambes (tibial antérieur), de la paroi aortique et du plasma. Les concentrations de PTX étaient dosées en aveugle par une équipe indépendante par chromatographie liquide à haute performance. Si notre analyse histologique retrouvait des embolies distales musculaires avec tous les DCB, le ballon Ranger™ était celui qui présentait les taux d’embolies les plus faibles en distalité, le moins de pertes dans le plasma et le plus haut taux de dépôt dans la paroi vasculaire cible. Ces résultats rejoignent ceux de Torii et al.(7). Dans cette étude sur des brebis, les ballons IN.PACT™, Ranger™ et Stellarex™ (Philips) étaient utilisés à 3 reprises chacun dans 8 membres inférieurs. Avec un suivi de 28 jours, il n’existait pas de différence significative entre les DCB en termes d’effet d’inhibition de l’hyperplasie myo-intimale. En revanche, les concentrations distales en PTX étaient significativement plus faibles avec les ballons Ranger ™ et StellarexTM. Enfin, dans une étude sur banc d’essai in vitro(1), le Ranger™ démontrait significativement moins (6 à 8 fois moins) de pertes de particules ≥ 300 μmque les ballons Lutonix® et IN.PACTTM. Données cliniques Un programme d’études cliniques conduites principalement par Boston Scientific, soutient l’efficacité du Ranger™ dans la pratique. Étude randomisée RANGER-SFA RANGER-SFA est l’étude princeps démontrant l’efficacité de ce DCB, dont les résultats ont été publiés à 6 et 12 mois(8,9). Cette étude prospective randomisée multicentrique avait pour objectif de démontrer la supériorité du Ranger™ sur les ballons non imprégnés à 6 mois en termes de perte de lumière circulante (late lumen loss, LLL). Au total, 105 patients classés Rutherford 2 à 4 étaient randomisés à raison de 2:1 dans le groupe Ranger™. À 6 mois, il existait un avantage significatif pour le Ranger™ en termes de LLL. À 12 mois, la perméabilité primaire était nettement en faveur du Ranger™ (86,4 % vs 56,5 % ; p < 0,001), tout comme le taux de revascularisation de la lésion cible. Il n’existait pas de différence sur les paramètres de sécurité. Afin de fournir des données à plus large échelle, l’étude RANGER 2 qui incluant 376 patients est en cours. L’enrôlement est à ce jour terminé. Registre RANGER-SFA L’étude randomisée RANGER-SFA est complétée par le registre du même nom(10). En effet, il est toujours souhaitable de compléter les données provenant d’études où les patients sont hautement sélectionnés avec les données de patients de la « vraie vie ». Ce registre prospectif multicentrique a inclus 172 patients présentant des lésions de novo mais également des resténoses. Plus d’un quart des lésions étaient modérément ou sévèrement calcifiées. Un stenting provisionnel était nécessaire chez 22 % des patients. La perméabilité primaire était de 91% à 6 mois et 84 % à 12 mois tandis que le taux d’absence de revascularisation de la lésion cible était de 92 % à 6 mois et 89 % à 12 mois (figure 5). Figure 5. Étude COMPARE L’étude COMPARE Pilot a randomisé 150 patients entre le Ranger™ et l’IN.PACTTM Elle n’a pas encore été publiée mais ces premiers résultats communiqués n’ont pas démontré de différence de perméabilité primaire à 12 et 24 mois entre ces deux ballons, bien que le Ranger™ soit moins dosé en PTX.

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