Terutroban : une nouvelle perspective dans la prévention secondaire des AVC

La récidive d’un AVC s’accompagne souvent d’une aggravation de l’incapacité, et si elle est plus fréquente dans l’année qui suit le premier AVC, le risque d’infarctus myocardique est également à prendre en considération.   La prévention secondaire après un AVC ou un AIT   La prévention secondaire après un AVC ischémique ou un AIT inclut, outre le traitement des facteurs de risque cardiovasculaire et une modification du style de vie, les traitements antithrombotiques. Les antiagrégants réduisent d’environ 20 % le risque relatif d’AVC ischémique, d’infarctus myocardique et la mortalité vasculaire. Les AVK semblent aussi efficaces, mais engendrent un risque élevé de complications hémorragiques, raison pour laquelle ils ne sont recommandés qu’en cas de risque embolique d’origine cardiaque, telle qu’une fibrillation auriculaire ou une maladie valvulaire.   Si le bénéfice d’une inhibition plaquettaire efficace et soutenue en prévention secondaire des événements cardiovasculaires liés à l’athérosclérose est bien établi, l’existence de résistances et le risque de complications digestives ou hémorragiques l’est également, soulignant l’intérêt de disposer de nouvelles molécules proposant une efficacité accrue et une meilleure sécurité d’emploi.   Le terutroban : une triple action   Le terutroban, molécule développée par les laboratoires Servier, est un antagoniste sélectif et réversible des récepteurs TP, récepteurs membranaires présents au niveau des plaquettes mais aussi des monocytes, des macrophages, des cellules endothéliales et des cellules musculaires lisses, et dont les ligands endogènes sont le thromboxane A2, la PGH2 et les isoprostanes, ces derniers étant des dérivés de l’acide arachidonique générés par le stress oxydant. En bloquant sélectivement les récepteurs TP, sans interférer avec la synthèse des prostanoïdes (COX-1 et COX-2), le terutroban s’oppose aux effets délétères engendrés par leurs ligands, que ces derniers proviennent ou non des plaquettes. Contrairement à l’aspirine, qui inhibe exclusivement le thromboxane A2 plaquettaire généré par la COX-1, le terutroban agit également sur d’autres cellules vasculaires et sur des mécanismes insensibles à l’aspirine. Ainsi, outre des propriétés antithrombotiques, le terutroban exerce une action vasculaire directe notamment anti-vasoconstrictrice et antiathéromateuse.   Données cliniques : le terutroban inhibe l’agrégation plaquettaire (patients à haut risque cardiovasculaire), réduit la surface du thrombus, de façon supérieure à l’aspirine, et il s’est montré capable d’améliorer la dysfonction endothéliale thromboxane dépendante chez des patients coronariens traités par aspirine.   Données expérimentales : le terutroban inhibe l’athérogénèse et induit une régression de l’athérosclérose accompagnée d’une réduction des marqueurs inflammatoires et de l’apoptose et sur des modèles animaux d’AVC, il a permis d’améliorer la survie. Son action est très rapide – de l’ordre d’une heure – et réversible, et son profil de sécurité semble excellent.   L’étude PERFORM   Cette nouvelle molécule prometteuse fait actuellement l’objet d’un développement clinique de très grande ampleur dans la prévention secondaire des événements cérébrovasculaires et cardiovasculaires après AVC. L’étude PERFORM (Prevention of cerebrovascular and cardiovascular Events of ischaemic origin with teRutroban in patients with a history oF ischaemic strOke or tRanscient ischaeMic attack) est un essai international randomisé en double aveugle visant à mettre en évidence la supériorité du terutroban sur l’aspirine. Huit cent deux centres répartis dans 46 pays ont d’ores et déjà inclus plus de 19 000 patients ayant présenté un AVC ischémique ou un AIT récents. Le critère principal d’évaluation est composite, englobant les AVC ischémiques, les infarctus myocardiques et les décès de toutes origines vasculaires, à l’exception des hémorragies. Les critères secondaires d’évaluation comprennent chacune des composantes du critère principal composite, ainsi que le déclin cognitif et la démence.   Les résultats sont attendus en 2011. D’après les communications de P.M. Rothwell (Angleterre), J.L Mas (France), J.J. Badimon (Etats-Unis) et M.G. Hennerici (Allemagne)