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HTA

05 oct 2004

Les nouvelles formes d’hypertension artérielle génétique

M. AZIZI, HEGP, Paris

X. Jeunemaître (Paris) a exposé les travaux récents ayant mis en évidence de nouvelles altérations génétiques associées à plusieurs formes d’hypertension artérielle.

  Mutation activatrice du récepteur minéralocorticoïde Une nouvelle forme mendélienne d’HTA, exacerbée par la grossesse, a été décrite par D. Geller du groupe R. P. Lifton au Howard Hughes Medical Institute de Yale (États-Unis). Il s’agit d’une mutation très rare du récepteur minéralocorticoïde (S810L) qui provoque une hypertension artérielle sévère apparaissant avant l’âge de 20 ans et s’aggravant au cours de la grossesse. Le cas index décrit par Geller était celui d’un garçon de 15 ans ayant une HTA sévère, une activité rénine plasmatique abaissée et une aldostérone plasmatique basse, qui avait une mutation non-sens résultant d’une substitution de leucine pour sérine au codon 810 de la zone de liaison du récepteur minéralocorticoïde. L’étude de la famille du cas index a retrouvé 11 sujets ayant une HTA sévère dépistée à l’âge de 20 ans, les autres sujets ayant une PA normale. Ces patients avaient une tendance à l’hypokaliémie et une aldostéronémie basse. Trois cas d’hypertension très sévère au cours de la grossesse avaient aussi été observés dans cette famille. L’expression du récepteur minéralocorticoïde muté dans des systèmes cellulaires a montré une réactivité normale en réponse de l’aldostérone, similaire à celle observée avec un récepteur non muté. En revanche, la progestérone, qui est normalement un ligant non activateur des récepteurs minéralocorticoïdes, se comportait comme un puissant activateur vis-à-vis du récepteur muté. La même activation était observée avec la spironolactone — un antagoniste du récepteur minéralocorticoïde normal — qui se comportait comme un agoniste puissant sur le récepteur muté. Finalement, le récepteur muté était en permanence modérément activé de façon constitutive et spontanée. Cette activation permanente du récepteur pourrait expliquer l’HTA chez le sujet de sexe masculin. En revanche, l’explication de l’HTA sévère des femmes porteuses de la mutation au cours de la grossesse s’explique par l’augmentation de 100 fois les concentrations de progestérone au cours de la grossesse qui activent alors de façon majeure le récepteur muté.   Hypertension artérielle hyperkaliémique familiale L’hypertension hyperkaliémique familiale, appelée aussi syndrome de Gordon ou pseudohypoaldostéronisme de type 2, est une maladie autosomique dominante rare, caractérisée par l’association inhabituelle d’une HTA à rénine basse et aldostérone normale, d’une hyperkaliémie et d’une acidose métabolique hyperchlorémique malgré un débit de filtration glomérulaire normal. Cette HTA s’accompagne d’une absence de freination de la secrétion d’aldostérone plasmatique malgré des concentrations élevées de potassium. La très grande efficacité des diurétiques thiazidiques chez les sujets atteints et le fait que la pathologie se présente comme le miroir du syndrome de Bartter-Gitelman pour lequel des mutations inactivatrices du gène codant pour le cotransport Na-Cl sensible aux thiazides (NCCT) ont été démontrées, orientent très fortement vers une anomalie du transport de sodium sensible aux thiazides. Cependant, aucune anomalie primaire de ce cotransporteur, ni aucune liaison génétique avec la portion correspondante du bras court du chromosome 16 n’ont pu être mises en évidence dans aucune des familles testées jusqu’à ce jour. En revanche, des mutations de deux gènes ne codant pas pour des transporteurs ioniques mais pour deux nouvelles protéines, WNK1 et WNK4, qui font partie de la famille des sérines-thréonines kinases (with no lysine (K) kinase), ont été impliquées dans la pathogenèse du syndrome de Gordon.   WNK4 La protéine WNK4 est exprimée de façon prédominante dans le rein, essentiellement au niveau du tube contourné distal et du tube collecteur. Une mutation faux-sens de WNK4 est rapportée comme étant responsable du syndrome de Gordon. WNK4 pourrait réguler l’activité du NCC au moins in vitro. En effet, la coexpression de NCC et de WNK4 dans des ovocytes de xénope réduit le transport du NaCl transmembranaire. WNK4 réprime l’activité NCC en supprimant son expression à la surface des cellules. WNK4 apparaît donc comme un régulateur négatif du transport sodé au niveau du néphron distal. Le syndrome de Gordon lié à une mutation de WNK4 pourrait résulter d’une augmentation non réprimée de NCC au niveau des membranes des cellules tubulaires distales. Il reste à démontrer que WNK4 contrôle effectivement l’expression membranaire de NCC au niveau des cellules rénales épithéliales. WNK4 pourrait aussi être impliquée dans la perméabilité paracellulaire. En effet, il existe une colocalisation de WNK4 avec la protéine ZO-1 des jonctions cellulaires serrées du tube contourné distal. Les mutations spécifiques de WNK4 seraient susceptibles d’augmenter la perméabilité au chlore au niveau du tube contourné distal. Cette augmentation de la perméabilité au chlore entraînerait une réduction du gradient électrique transépithélial qui contrôle la sécrétion potassique, aboutissant à une hypertension artérielle volodépendante et une hyperkaliémie. La diminution du gradient électrique transépithélial augmente la réabsorption sodée par l’intermédiaire du NCC, et la sécrétion potassique par l’intermédiaire du canal potassique apical ROMK.   WNK1 L’autre kinase impliquée dans la pathogénie du syndrome de Gordon est WNK1. Les mutations de WNK 1 sont de larges délétions introniques susceptibles d’entraîner une augmentation de l’expression du gène et de son activité enzymatique. L’enzyme WNK1 pourrait phosphoryler un substrat encore inconnu et/ou interagir avec des protéines membranaires. Les expériences de coexpression de WNK1 et de NCC en ovocytes de xénope ne modifient pas le transport sodé transmembranaire. En revanche, WNK1 joue un rôle régulateur négatif de l’activité de WNK4 sur l’externalisation cellulaire de NCC. Si les mutations de WNK4 s’accompagnent d’une perte de la fonction répressive sur l’externalisation de NCC, les mutations de WNK1 s’accompagnent d’un gain de fonction, augmentant ainsi l’expression fonctionnelle de NCC, aboutissant à une réabsorption sodée accrue au niveau tubulaire distal. La découverte de ces deux nouvelles kinases — WNK1 et de WNK4 — ouvre des perspectives pour la compréhension de mécanismes impliqués dans la genèse de l’hypertension artérielle et dans la régulation de la balance hydrosodée. Il reste à découvrir les mécanismes moléculaires de la cascade de signalisation de WNK1 et de WNK4, les protéines associées, le mécanisme de l’interaction de WNK4 et NCC, ainsi que le mécanisme d’action de WNK4 au niveau des jonctions intercellulaires.   Autres formes monogéniques d’HTA   Syndrome de Liddle Le syndrome de Liddle est une forme rare d’hypertension artérielle autosomique dominante avec une pénétrance précoce et variable, qui s’accompagne de lésions cardio-vasculaires importantes. Ce syndrome a été décrit bien avant la découverte du canal sodé épithélial, par Grant Liddle, en 1963. Il s’agit d’une hypertension artérielle d’apparition précoce, sévère, associée à une hypokaliémie par perte rénale de potassium et une alcalose, ressemblant à un tableau d’hyperaldostéronisme primaire. Mais, contrairement à ce dernier, la sécrétion de rénine et d’aldostérone sont toutes deux freinées, donnant un tableau hormonal d’hyporéninisme-hypoaldostéronisme. Le syndrome de Liddle est dû à une mutation causale du canal sodé épithélial amiloride sensible (ENac) présent au niveau de la partie terminale du néphron. Ce canal joue un rôle majeur dans la réabsorption sodée. Il est constitué de 3 unités a, b et g. Les diurétiques distaux tels que l’amiloride sont en compétition avec le sodium au niveau de la sous-unité a qui exprime l’activité amiloride sensible du canal sodé. Les sous-unités b et g ont un rôle de stabilisation de l’expression de la sous-unité a mais semblent aussi participer à la perméabilité ionique et à la sensibilité à l’amiloride. Au cours du syndrome de Liddle, les mutations (codons stop, mutations ponctuelles, ou autres types de mutations entraînant un décalage du cadre de lecture) mises en évidence sont situées au niveau du domaine intracellulaire C-terminal, essentiellement de la sous-unité b. Ces mutations s’accompagnent d’une augmentation de courant sodique entrant, liée en partie à l’augmentation du nombre de canaux sodés, mais aussi à l’augmentation de la probabilité d’ouverture de ces canaux. Normalement, l’augmentation de la concentration intracellulaire de sodium liée au passage transmembranaire du sodium induit un effet de « down regulation » du canal sodé épithélial à la surface cellulaire. En cas de mutation, ce type de « down regulation » n’a pas lieu et le sodium pénètre en permanence dans la cellule. Ainsi, le syndrome de Liddle est caractérisé par une hypertension artérielle « volo-dépendante » liée à une réabsorption de sel permanente tout au long de la vie. Par le biais d’échanges ioniques et d’augmentation de perméabilité, cette réabsorption accrue du sodium au niveau tubulaire distal s’accompagne d’une fuite urinaire de potassium expliquant l’hypokaliémie observée dans ce syndrome. La possibilité d’un syndrome de Liddle ou d’autres formes d’hypertension artérielle autosomique dominante doit être évoquée, en particulier devant une forme d’hypertension artérielle sévère débutant précocement (en particulier chez un enfant) associée à une histoire familiale. Il faut cependant se méfier de l’hétérogénéité clinique de présentation de ce type de maladie. Le diagnostic du syndrome de Liddle est hormonal et génétique, après avoir, bien sûr, exclu des formes beaucoup plus fréquentes telles que l’hyperplasie surrénale bilatérale ou l’hyperaldostéronisme primaire tumoral (caractérisé par une rénine freinée et une aldostérone plasmatique élevée). Le traitement du syndrome de Liddle repose sur l’utilisation des diurétiques distaux tels que l’amiloride et le triamtérène. Ces médicaments doivent être associés à une diminution des apports sodés.   Hyperaldostéronisme dexaméthasone suppressible L’hyperaldostéronisme glucocorticoïde sensible ou dexaméthasone suppressible est une autre forme rare autosomique dominante d’HTA familiale sévère avec hypokaliémie, rénine basse et aldostérononémie variable. Elle est liée à la présence d’une duplication d’un gène chimérique résultant d’un crossing over inégal entre les séquences régulatrices de gène de la 11 b hydroxylase et les séquences codantes de l’aldostérone synthase, aboutissant à un contrôle de l’expression de l’aldostérone synthase par les séquences régulatrices de la 11 b hydroxylase. Le produit du gène chimérique est exprimé dans les zones glomérulées et fasciculées de la surrénale sous le contrôle de l’ACTH. Comme les produits du gène chimérique sont exprimés tout au long du cortex surrénalien, la production de 18 hydroxy-cortisol et des métabolites de l’aldostérone hydroxylés en 18 est augmentée et peut être supprimée par la dexaméthasone qui constitue la base du traitement de ce type d’HTA.   Excès apparent de minéralocorticoïde L’excès apparent de minéralocorticoïde est une autre forme rare d’hypertension artérielle mendélienne qui apparaît comme une maladie autosomique récessive. Les mutations responsables sont celles du gène de la 11 b hydroxystéroïde déshydrogénase de type 2, qui induisent un déficit complet de l’enzyme. Cette enzyme métabolise le cortisol en cortisone, empêchant ainsi le cortisol d’exprimer ses effets minéralocorticoïdes dans les tissus. Ce type de maladie s’apparente à une prise excessive de réglisse, substance qui inhibe la 11 b hydroxystéroïde déshydrogénase. Le tableau associe une hypertension artérielle sévère, avec hypokaliémie et alcalose métabolique.

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